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Os implantes biomédicos – como marca-passos, implantes mamários e equipamentos ortopédicos, como parafusos e placas para substituir ossos quebrados – melhoraram os resultados dos pacientes em uma ampla gama de doenças. No entanto, muitos implantes falham porque o corpo os rejeita e precisam ser removidos porque não funcionam mais e podem causar dor ou desconforto.
Uma reação imunológica chamada resposta de corpo estranho – onde o corpo encapsula o implante em tecido cicatricial às vezes doloroso – é um fator chave para a rejeição do implante. O desenvolvimento de tratamentos direcionados aos mecanismos que impulsionam as respostas a corpos estranhos poderia melhorar o design e a segurança dos implantes biomédicos.
Sou um engenheiro biomédico que estuda por que o corpo forma tecido cicatricial ao redor de dispositivos médicos. Juntamente com os meus colegas Dharshan Sivaraj, Jagan Padmanabhan e Geoffrey Gurtner, queríamos aprender mais sobre o que causa as respostas a corpos estranhos. Na nossa investigação, publicada recentemente na revista Nature Biomedical Engineering, identificámos um gene que parece impulsionar esta reacção devido ao aumento do stress que os implantes colocam nos tecidos que os rodeiam.
Mecânica da rejeição do implante
Os pesquisadores levantam a hipótese de que as respostas a corpos estranhos são desencadeadas pela composição química e material do implante. Assim como uma pessoa pode perceber a diferença entre tocar algo macio como um travesseiro e algo duro como uma mesa, as células podem dizer quando há alterações na suavidade ou rigidez dos tecidos que as rodeiam como resultado de um implante.
O aumento do estresse mecânico nessas células envia um sinal ao sistema imunológico de que há um corpo estranho presente. As células imunológicas ativadas por pressão mecânica respondem construindo uma cápsula feita de tecido cicatricial ao redor do implante, na tentativa de protegê-lo. Quanto mais grave for a reação imunológica, mais espessa será a cápsula. Isso protege o corpo contra infecções causadas por ferimentos, como uma lasca no dedo.
Todos os implantes biomédicos causam algum nível de resposta a corpo estranho e são circundados por pelo menos uma pequena cápsula. Algumas pessoas apresentam reações muito fortes que resultam em uma cápsula grande e espessa que se contrai ao redor do implante, impedindo seu funcionamento e causando dor. Entre 10% a 30% dos implantes precisam ser removidos por causa desse tecido cicatricial. Por exemplo, um neuroestimulador pode desencadear a formação de uma cápsula densa de tecido cicatricial que inibe a estimulação elétrica de atingir adequadamente o sistema nervoso.
Para compreender porque é que o sistema imunitário de algumas pessoas constrói cápsulas espessas à volta dos implantes e de outras não, recolhemos amostras de cápsulas de 20 pacientes cujos implantes mamários foram removidos – 10 que tiveram reações graves e 10 que tiveram reações leves. Ao analisar geneticamente as amostras, descobrimos que um gene chamado RAC2 era altamente expresso em amostras colhidas de pacientes com reações graves, mas não naqueles com reações leves. Este gene é encontrado apenas em células do sistema imunológico e codifica um membro de uma família de proteínas envolvidas no crescimento e na estrutura celular.
Como esta proteína parecia estar ligada a muitas das reações posteriores que levam a respostas de corpo estranho, decidimos explorar como o RAC2 afeta a formação de cápsulas. Descobrimos que as células imunológicas ativam o RAC2 junto com outras proteínas em resposta ao estresse mecânico dos implantes. Essas proteínas convocam células imunológicas adicionais para a área que se combinam em um aglomerado enorme para atacar um grande invasor. Essas células combinadas expelem proteínas fibrosas como o colágeno, que formam tecido cicatricial.
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Para confirmar o papel do RAC2 nas respostas a corpos estranhos, estimulamos artificialmente as proteínas de sinalização mecânica que cercam os implantes de silicone colocados cirurgicamente em camundongos. Esta estimulação produziu uma resposta de corpo estranho grave e semelhante à humana nos ratos. Em contraste, o bloqueio do RAC2 resultou numa redução de até três vezes nas respostas a corpos estranhos.
Essas descobertas sugerem que a ativação das vias de estresse mecânico faz com que as células imunológicas com RAC2 gerem respostas graves de corpo estranho. O bloqueio do RAC2 nas células do sistema imunológico pode reduzir significativamente esta reação.
Desenvolvimento de novos tratamentos
A falha do implante é tratada convencionalmente com o uso de materiais biocompatíveis que o corpo pode tolerar melhor, como certos polímeros. No entanto, isso não elimina completamente o risco de reações a corpos estranhos.
Meus colegas e eu acreditamos que os tratamentos direcionados às vias associadas ao RAC2 poderiam potencialmente mitigar ou prevenir as respostas do corpo livre. Evitar esta reação ajudaria a melhorar a eficácia e a segurança dos implantes médicos.
Como apenas as células do sistema imunológico expressam RAC2, um medicamento projetado para bloquear apenas esse gene teria, teoricamente, como alvo apenas as células do sistema imunológico, sem afetar outras células do corpo. Tal medicamento também poderia ser administrado por injeção ou mesmo revestido em um implante para minimizar os efeitos colaterais.
Uma compreensão completa dos mecanismos moleculares que impulsionam as respostas a corpos estranhos seria a fronteira final no desenvolvimento de dispositivos médicos verdadeiramente biointegrativos que pudessem se integrar ao corpo sem problemas durante toda a vida do receptor.
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