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Em um estudo de Fase II liderado por pesquisadores do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas, a adição de ipilimumabe a uma combinação neoadjuvante ou pré-cirúrgica de nivolumabe mais quimioterapia à base de platina resultou em uma resposta patológica importante (MPR) em metade dos todos os pacientes tratados com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ressecável em estágio inicial.
Novas descobertas do estudo NEOSTAR, publicadas hoje na Medicina da Natureza, fornecem suporte adicional para o tratamento baseado em imunoterapia neoadjuvante como uma abordagem para reduzir o tumor viável na cirurgia e melhorar os resultados no NSCLC. A combinação também foi associada a um aumento na infiltração de células imunes e a uma composição favorável do microbioma intestinal.
O estudo atual relata os últimos dois braços do estudo NEOSTAR, avaliando nivolumab neoadjuvante mais quimioterapia (combinação dupla) e ipilimumab neoadjuvante mais nivolumab e quimioterapia (combinação tripla). Ambos os braços de tratamento atingiram seus limites de endpoint primário pré-especificados de seis ou mais pacientes atingindo MPR, definido como 10% ou menos de tumor viável residual (RVT) no espécime de tumor ressecado na cirurgia, um endpoint substituto candidato de melhores resultados de sobrevida de estudos anteriores.
Na população com intenção de tratar, a combinação tripla resultou em uma taxa de MPR de 50%, enquanto 32,1% dos pacientes atingiram MPR após o tratamento de combinação dupla. Ambos os braços de tratamento também excederam as taxas históricas de MPR de 15% alcançadas apenas pela quimioterapia neoadjuvante.
“Os resultados que vemos com a imunoterapia neoadjuvante dupla e a quimioterapia são muito encorajadores”, disse a autora correspondente Tina Cascone, MD, Ph.D., professora assistente de Oncologia Médica Torácica/Cabeça e Pescoço. “Esta é uma população de pacientes que podem ser potencialmente curados, mas precisam de estratégias de tratamento mais eficazes para reduzir o risco de recidiva da doença e melhorar seus resultados. A plataforma NEOSTAR nos fornece uma leitura rápida de regimes potencialmente eficazes e nos permite realizar análises translacionais e trabalhos de pesquisa correlativos antes e depois do tratamento.”
Entre os pacientes diagnosticados com NSCLC, cerca de 30% têm doença potencialmente ressecável, o que significa que o tumor pode ser removido cirurgicamente. Embora muitos desses pacientes possam ser potencialmente curados com cirurgia, estima-se que mais da metade terá uma recorrência sem terapia adicional. Infelizmente, a quimioterapia administrada antes ou depois da cirurgia oferece apenas um benefício mínimo de sobrevida. Relatórios anteriores do estudo NEOSTAR demonstraram que nivolumab neoadjuvante mais ipilimumab induziu taxas de MPR mais altas em relação aos controles históricos de quimioterapia e nivolumab sozinho e resultou em maior memória imunológica em relação à monoterapia com nivolumab.
Combinação tripla reduz tumor viável, aumenta marcadores de ativação imune Cada braço inscreveu 22 pacientes com estágio IB a IIIA ressecável cirurgicamente entre dezembro de 2018 e dezembro de 2020. No braço de combinação dupla, os participantes eram 86% brancos, 14% asiáticos e 45% macho; no braço de combinação tripla, os participantes eram 82% brancos, 5% asiáticos, 14% negros e 68% homens.
O estudo NEOSTAR não foi projetado para comparações diretas entre os braços, mas uma análise exploratória dos achados clínicos e patológicos mostrou que a adição de uma dose única de ipilimumabe resultou em um aumento na infiltração de células imunes tumorais benéficas e reduziu o RVT na cirurgia.
Os pacientes tratados com a combinação tripla tiveram uma mediana de 4,5% de RVT na cirurgia, em comparação com 50,5% de RVT em pacientes tratados com a combinação dupla. Todos os pacientes que atingiram MPR na coorte de combinação tripla e 86% daqueles que atingiram MPR na coorte de combinação dupla tiveram menos de 5% de RVT na cirurgia. Todos os pacientes tratados com a combinação dupla e 91% daqueles tratados com a combinação tripla foram submetidos à cirurgia. Nenhum novo sinal de segurança foi observado em ambos os braços de tratamento.
Análises posteriores mostraram que o tratamento com a combinação tripla resultou em um aumento de linfócitos infiltrados no tumor – incluindo subtipos de células T CD8+ e células B e em marcadores de aglomerados de células imunológicas especializadas chamadas estruturas linfóides terciárias, bem como infiltração reduzida de células imunossupressoras, todos os quais podem ser sinais de resposta antitumoral aumentada.
Ao analisar o microbioma intestinal em pacientes que alcançaram MPR, os pesquisadores descobriram um enriquecimento de bactérias benéficas anteriormente associadas a respostas favoráveis à imunoterapia em câncer de pulmão, melanoma e outros tipos de câncer, juntamente com abundância reduzida de micróbios potencialmente patogênicos.
A plataforma NEOSTAR é uma estratégia eficaz para testar rapidamente as terapias neoadjuvantes Curiosamente, uma comparação exploratória indica que alguns resultados do braço de combinação dupla do estudo NEOSTAR são semelhantes aos observados no recente estudo Checkmate-816. Este estudo randomizado global de Fase III avaliou nivolumab neoadjuvante mais quimioterapia em comparação com quimioterapia isolada em pacientes com NSCLC ressecável, e os resultados do estudo levaram à primeira terapia neoadjuvante aprovada pela FDA para NSCLC.
Tanto o Checkmate-816 quanto o NEOSTAR mostraram taxas gerais de MPR semelhantes e benefícios de sobrevida livre de eventos com a adição de nivolumab neoadjuvante à quimioterapia. A semelhança entre os dois estudos sugere que a plataforma NEOSTAR pode oferecer uma estratégia viável para avaliar rapidamente as terapias neoadjuvantes.
“A plataforma modular do estudo NEOSTAR oferece uma oportunidade para testar regimes promissores e tomar rapidamente uma decisão ‘ir’ ou ‘não ir’”, disse Cascone. “Este estudo é uma prova incrível do ambiente científico da equipe no MD Anderson. Nossas análises clínicas e multiômicas foram possíveis por meio de esforços colaborativos de médicos, cirurgiões, patologistas, cientistas, bioinformáticos e estatísticos em vários departamentos que analisam muitos recursos desses pacientes e seus tumores e outras amostras. Graças ao seu trabalho incrível, somos capazes de gerar rapidamente resultados que podem orientar a próxima geração de ensaios para melhorar ainda mais os resultados dos pacientes.”
Os resultados destes últimos dois braços do estudo suportam a adição de bloqueio neoadjuvante CTLA-4 ao nivolumab mais quimioterapia antes da ressecção de NSCLC para melhorar os resultados e sugerem que esta combinação merece uma investigação mais aprofundada.
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