Sistema de administração baseado em nanopartículas pode oferecer tratamento para diabéticos com rara alergia à insulina

Até 3% das pessoas com diabetes têm uma reação alérgica à insulina. Uma equipe do Forschungszentrum Jülich agora estudou um método que poderia ser usado para entregar a substância ativa no corpo em uma forma mascarada — na forma de pequenas nanopartículas.

A insulina só é liberada no órgão alvo quando o valor do pH se desvia do ambiente levemente alcalino no sangue. O sistema de transporte molecular também pode servir como uma plataforma para liberar outras drogas no corpo precisamente no local alvo.

É um sonho antigo na farmácia: entregar um ingrediente ativo no local exato do corpo onde ele é mais necessário — um medicamento contra câncer, por exemplo, diretamente no tecido tumoral. Isso minimiza seus efeitos colaterais em outros órgãos e garante que ele tenha seu efeito máximo em seu alvo.

O conceito é chamado de entrega de medicamento direcionada. O ingrediente ativo real é embalado em uma substância de transporte e, portanto, introduzido no corpo. Uma vez que ele chega ao seu destino, um certo estímulo (por exemplo, o conteúdo de oxigênio ou valor de pH) garante que a carga encapsulada seja liberada novamente.

Uma equipe do Forschungszentrum Jülich acaba de apresentar o conceito de um laboratório para medicamentos, que pode beneficiar principalmente pessoas com diabetes.

“Alguns dos afetados são alérgicos à insulina, o medicamento que eles precisam usar todos os dias para ajustar seus níveis de açúcar no sangue”, explica Anastasiia Murmiliuk, pesquisadora do Centro de Ciência de Nêutrons de Jülich (JCNS), que desempenhou um papel fundamental no desenvolvimento e caracterização do sistema de transporte molecular, relatado no Revista de Ciência de Colóides e Interfaces.

Uma alergia à insulina é rara. Mas para pessoas com diabetes tipo 1 em particular, não há alternativa à administração da substância mensageira. Cada vez que a preparação de insulina é injetada, a pele ao redor do local da injeção fica vermelha. A área incha, coça e dói. Pode até resultar em uma reação anafilática com falta de ar e problemas circulatórios.

“Nossa ideia era mascarar a insulina para o sistema imunológico. Para isso, selecionamos um polímero sintético que liga a insulina a si mesmo”, diz o químico.

Os complexos de moléculas de insulina e polímero se combinam para formar nanopartículas e podem então ser transportados nos vasos sanguíneos para os órgãos. No ambiente levemente alcalino do sangue, os dois componentes inicialmente permanecem firmemente unidos. No tecido, no entanto, o valor do pH muda — e a insulina e o polímero se separam um do outro.

“Polímeros, ou seja, moléculas de cadeia longa, são compostos fascinantes. Suas propriedades podem ser adaptadas a aplicações específicas”, diz Murmiliuk. O polímero que o pesquisador selecionou para o transporte de insulina é biodegradável e consiste em duas unidades: uma parte que ama água, que garante solubilidade e estabilidade no sangue, e uma parte carregada que se liga à insulina.

O polímero para transporte de insulina consiste em duas unidades: Segmentos de cadeia mais longos feitos de polietilenoglicol garantem que os complexos sejam bem compatíveis com água (e, portanto, também com sangue). Conectados a eles estão segmentos de cadeia mais curtos que carregam cargas positivas. Eles são cruciais para o polímero se ligar à insulina, que por si só é carregada negativamente sob o valor de pH do sangue.

A interação eletrostática entre as cargas positivas e negativas garante que partículas minúsculas de apenas 40 nanômetros de tamanho sejam formadas a partir dos dois componentes. O valor de pH no qual os dois componentes se separam novamente pode ser controlado até certo ponto pela modificação química do polímero.

Usando vários métodos de espalhamento, a equipe de Jülich conseguiu determinar não apenas o tamanho das partículas, mas também sua estrutura interna: as seções do polímero que gostam de água formam a camada externa das partículas, enquanto as partes da cadeia carregada se aninham contra a insulina no interior.

“Conseguimos mostrar que três moléculas de insulina estão muito próximas”, explica Murmiliuk. Em muitas preparações convencionais, a insulina está presente na forma dissolvida em um pacote de seis, que então tem que se decompor gradualmente nas moléculas individuais ativas. O pacote de três nos nanocarreadores poderia, portanto, agir mais rapidamente.

O método de espalhamento de nêutrons de pequeno ângulo provou ser particularmente útil para estudar partículas de insulina polimérica, diz Aurel Radulescu, especialista em espalhamento de nêutrons do JCNS.

“Ao contrário dos raios X, os nêutrons podem ‘ver’ o hidrogênio em uma amostra e distinguir entre hidrogênio e deutério (hidrogênio pesado). Se substituirmos o hidrogênio em todos os componentes das nanopartículas, exceto um, por deutério, podemos visualizar especificamente apenas este componente, ou seja, apenas o polímero ou apenas a insulina”, diz Radulescu.

“Dessa forma, podemos criar seletivamente o contraste entre os dois componentes e o solvente e ver em detalhes como nosso táxi-drogas é construído.

“Foi particularmente importante analisar uma ampla faixa de tamanho, de alguns angstroms a micrômetros, com o mesmo instrumento de nêutrons para garantir uma análise estrutural completa dos complexos polímero-proteína e seus conjuntos maiores. Existem muito poucos difratômetros de nêutrons de ângulo pequeno no mundo que oferecem essa capacidade, e incluímos alguns em nosso estudo.”

Até agora, a equipe só conseguiu mostrar em laboratório que o transportador molecular funciona. Estudos em amostras de sangue e tecido ainda estão pendentes.

No entanto, os pesquisadores acreditam que complexos de um polímero sintético e uma proteína natural, como a insulina, podem ser desenvolvidos em uma plataforma farmacêutica. E isso permitiria não apenas que a insulina, mas também uma variedade de substâncias ativas fossem introduzidas eficientemente no corpo. “Nós testamos isso com um corante que ocorre em uma forma semelhante no sangue ou no verde das folhas e é usado para diagnosticar e tratar câncer. Ele ficou preso nas nanopartículas e foi liberado após o valor do pH ter mudado significativamente conforme as partículas se desintegravam”, eles dizem.

No futuro, isso também pode ser usado para encapsular ingredientes ativos que são pouco solúveis em água. Radulescu e Murmiliuk estão pensando principalmente em medicamentos anticâncer. Como os tumores têm um valor de pH diferente de outras células, essa abordagem pode ser usada para fornecer medicamentos anticâncer diretamente às células cancerígenas sem prejudicar células “saudáveis”.