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O glioblastoma (GBM), um câncer cerebral agressivo, é notoriamente resistente ao tratamento, com GBM recorrente associado a uma sobrevida inferior a 10 meses. As imunoterapias, que mobilizam as defesas imunitárias do corpo contra o cancro, não têm sido eficazes para o GBM, em parte porque o ambiente circundante do tumor é em grande parte impenetrável aos ataques do sistema imunitário do corpo. Para converter este ambiente imunossupressor num ambiente propício a uma resposta imunitária, investigadores do Brigham and Women’s Hospital, membro fundador do sistema de saúde Mass General Brigham, desenvolveram um novo vírus oncolítico que pode infectar células cancerígenas e estimular uma resposta imunitária antitumoral. Resultados, publicados em Naturezademonstraram a segurança e a eficácia preliminar da nova abordagem de terapia genética em pacientes com glioma de alto grau, com sobrevida prolongada em um subgrupo de pacientes com GBM recorrente imunologicamente “familiarizados” com o vírus.
“O GBM tem um efeito agressivo, em parte devido a um ambiente de fatores imunossupressores que cercam o tumor, que permitem o crescimento do tumor, impedindo que o sistema imunológico entre e ataque-o”, disse o autor correspondente E. Antonio Chiocca, MD, PhD, Presidente do Departamento de Neurocirurgia do BWH. “Este estudo mostrou que, com um vírus que concebemos, podemos transformar este ‘deserto imunológico’ num ambiente pró-inflamatório”.
Este ensaio de fase I, o primeiro em humanos, examinou a segurança de um vírus oncolítico, denominado CAN-3110, que foi concebido e submetido a testes pré-clínicos por investigadores da BWH e licenciado à Candel Therapeutics enquanto o ensaio estava em curso.
O vírus que ataca o câncer é um vírus herpes simplex oncolítico (oHSV), que é o mesmo tipo de vírus usado em uma terapia aprovada para o tratamento de melanoma metastático. Ao contrário de outros oHSV clínicos, esta terapia inclui o gene ICP34.5, que é frequentemente excluído dos oHSV clínicos porque causa doenças humanas em formas não modificadas do vírus. No entanto, os investigadores levantaram a hipótese de que este gene pode ser necessário para desencadear uma resposta pró-inflamatória robusta necessária para atacar o tumor. Portanto, eles desenvolveram uma versão do oHSV1 que contém o gene ICP34.5, mas também é geneticamente “programado” para não atacar células cerebrais saudáveis.
No geral, o ensaio demonstrou a segurança do CAN-3110 em 41 pacientes com gliomas de alto grau, incluindo 32 com GBM recorrente. Os eventos adversos mais graves foram convulsões em dois participantes. Notavelmente, os participantes do GBM que tinham anticorpos pré-existentes contra o vírus HSV1 (66% dos pacientes) tiveram uma sobrevida global média de 14,2 meses. Em pacientes com anticorpos pré-existentes, os pesquisadores observaram marcadores de diversas alterações no microambiente tumoral associadas à ativação imunológica. Eles levantam a hipótese de que a presença de anticorpos contra HSV1 resultou em uma rápida resposta imunológica ao vírus, o que trouxe mais células imunológicas para o tumor e aumentou os níveis de inflamação no microambiente tumoral.
Após o tratamento com CAN-3110, os investigadores também observaram um aumento na diversidade do repertório de células T, sugerindo que o vírus induz uma ampla resposta imunitária, talvez eliminando células tumorais, resultando na libertação de antigénios cancerígenos. Estas alterações imunológicas após o tratamento também demonstraram estar associadas a uma melhor sobrevivência.
Estudos como este mostram a promessa da terapia genética para o tratamento de doenças intratáveis. O Instituto de Terapia Genética e Celular do Mass General Brigham está ajudando a traduzir as descobertas científicas feitas por pesquisadores em ensaios clínicos pioneiros em humanos e, em última análise, em tratamentos que mudam a vida dos pacientes. A abordagem multidisciplinar do Instituto o diferencia de outros na área, ajudando os pesquisadores a avançar rapidamente em novas terapias e a expandir os limites tecnológicos e clínicos desta nova fronteira.
No futuro, os investigadores planeiam concluir estudos prospectivos para investigar mais aprofundadamente a eficácia do vírus oncolítico em pacientes que têm ou não anticorpos contra o HSV1. Tendo demonstrado a segurança de uma injeção viral, eles estão testando a segurança e eficácia de até seis injeções durante quatro meses, o que, assim como múltiplas rodadas de vacinação, pode aumentar a eficácia da terapia. O novo ensaio de seis injeções é financiado pela Break Através Câncer.
“Quase nenhuma imunoterapia para GBM foi capaz de aumentar a infiltração imunológica nesses tumores, mas o vírus aqui estudado provocou uma resposta imune muito reativa com infiltração de células T que matam tumores”, disse Chiocca. “Isso é difícil de fazer com o GBM, por isso as nossas descobertas são entusiasmantes e dão-nos esperança para os nossos próximos passos.”
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