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A imunoterapia, tratamentos que revigoram a atividade anticancerígena das células imunológicas ou reprogramam as células T para atacar o câncer, tem se mostrado promissora no tratamento de leucemias, mas ainda não foi implementada em tumores sólidos. Uma razão para o sucesso frustrado é a conversão de células T potencialmente cancerígenas em um estado inativo “exausto” perto do tumor. Os cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital descobriram que a força com que uma célula T parental agarra uma proteína cancerígena determina se suas células filhas serão efetoras anticâncer ou exaustas. As descobertas, que têm amplas implicações para a melhoria da imunoterapia, foram publicadas em Imunologia da Natureza.
As células T são as principais células imunológicas anticâncer que detectam e destroem o câncer. Cada célula T tem uma proteína de detecção especial na sua superfície, o receptor de células T, que se liga a uma única proteína relacionada com o cancro, um processo que estimula a célula imunitária a destruir o cancro. A equipe do St. Jude mostrou que uma força de ligação “média” entre o receptor de células T e a proteína do câncer resulta na melhor atividade anticancerígena em modelos de camundongos.
“Descobrimos que a ligação ao receptor de células T e a força do sinal configuram um cenário Cachinhos Dourados”, disse o autor correspondente Benjamin Youngblood, PhD, Departamento de Imunologia de St. Jude. “Muita estimulação levará as células T a um estado terminal, limitando sua capacidade de combater o câncer. Mas pouca estimulação também pode fazer com que elas se tornem disfuncionais.
A ativação precoce de células T determina o potencial anticancerígeno
O potencial anticâncer é decidido no início da vida de uma célula T, quando ela se envolve com outras células do sistema imunológico que alertam a célula T sobre a presença de um tumor. É agora bem conhecido que os tumores não controlados podem de facto ser reconhecidos pelas células T dos pacientes, mas perderam a sua capacidade de matar o tumor e subsequentemente ficam exaustos da sua luta.
Os esforços para compreender este estado de exaustão revelaram que a célula T era, de facto, capaz de matar o tumor durante a resposta imunitária inicial, mas subsequentemente perdeu o seu potencial de morte. Como essas células T “progenitoras” retêm um tremendo potencial antitumoral, há grande interesse em determinar como mantê-las e os mecanismos que promovem sua transição para células T exaustas não funcionais.
Os investigadores do St. Jude descobriram que a rigidez do vínculo entre uma célula T progenitora e uma célula imunológica que examina o tumor determina a funcionalidade da prole do progenitor. Se a ligação for muito forte ou frouxa, as células T progenitoras se transformam em células exauridas. Somente quando o receptor de células T da célula parental conseguiu uma força de ligação intermediária Cachinhos Dourados foram criadas células efetoras que matam o câncer.
“É realmente um mecanismo bonito e simples”, disse Youngblood. “A estimulação ideal permite o contato sustentado com uma célula que pode fornecer sinais saudáveis ou bons, enquanto que, com baixa estimulação, a célula T não consegue permanecer em contato com as células apresentadoras da proteína cancerígena, então ela se move fisicamente e entra naquela substância tóxica mais supressiva. estado.”
Os autores descobriram especificamente que o envolvimento ideal precisava ser entre as células T e as células dendríticas, um tipo diferente de glóbulo branco. As células dendríticas desempenham um papel crítico na vigilância do câncer. Depois de encontrar o tumor, as células dendríticas apresentaram pedaços de proteínas relacionadas ao câncer às células T parentais. Quando a ligação do receptor de células T à proteína cancerígena apresentada caiu dentro da faixa de força Cachinhos Dourados, os pesquisadores observaram um aumento na proliferação e ativação de células T. em vitro e vivo. Se a ligação fosse demasiado fraca, a célula parental afastava-se da célula dendrítica e experimentava a sua própria disfunção. Os cientistas identificaram os genes e as modificações epigenéticas associadas a cada resultado, fornecendo um recurso para melhorar futuras terapias baseadas em células T.
Melhorando as terapias anticâncer com células T
As imunoterapias atuais dependem fortemente de células T. Um desses grupos de terapias, inibidores ou bloqueios de pontos de controle imunológico, evita que o tumor desligue as células T. A abordagem mostrou sucesso limitado quando o conjunto de células T progenitoras foi esgotado e apenas permanecem células T totalmente esgotadas. Incorporar as descobertas do laboratório de Youngblood no desenvolvimento de novas terapias, bem como o momento de sua administração, poderia melhorar a eficácia.
“A população de células T progenitoras é aquela que responde ao bloqueio do ponto de controle, e não às células T esgotadas”, disse Youngblood. “Se você não tiver essa população, nunca obterá uma resposta terapêutica ao bloqueio do ponto de verificação. Compreender o que controla essa transição entre o progenitor e o estado de exaustão disfuncional é o que nos permitirá avançar com imunoterapias baseadas em células T no sólido configuração do tumor.”
Além dos inibidores de checkpoint, os resultados podem ajudar a melhorar a imunoterapia que reprograma as células imunológicas de um paciente com um receptor artificial de células T. Este receptor de antígeno quimérico artificial (CAR) tem como alvo uma proteína (antígeno) relacionada ao câncer escolhida, levando à morte das células T do tumor. As conclusões fornecem evidências de que a escolha das metas do CAR poderia ser melhorada.
“Precisamos prestar mais atenção à estimulação das células T à medida que elas entram no microambiente tumoral”, disse Youngblood. “Não basta apenas escolher qualquer antígeno tumoral. Devemos escolher um antígeno tumoral que forneça um sinal ideal ao escolher antígenos para abordagens como vacinação terapêutica ou células T CAR. Agora sabemos como perguntar: eles são fortes demais? Eles são? muito fraco? Ou eles estão certos?
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