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Alguns mamíferos e pássaros têm uma maneira inteligente de preservar energia e calor entrando em torpor, durante o qual a temperatura corporal e a taxa metabólica caem para permitir que sobrevivam a condições potencialmente fatais no ambiente, como frio extremo ou falta de comida. Embora uma condição semelhante tenha sido proposta para cientistas que faziam voos para o espaço na década de 1960 ou para pacientes com problemas de saúde com risco de vida, a indução segura de tal estado permanece indefinida.
Hong Chen, professor associado da Universidade de Washington em St. Louis, e uma equipe multidisciplinar induziram um estado de torpor em camundongos usando ultrassom para estimular a área pré-óptica do hipotálamo no cérebro, que ajuda a regular a temperatura corporal e o metabolismo. Além do camundongo, que naturalmente entra em torpor, Chen e sua equipe induziram o torpor em um rato, o que não aconteceu. Suas descobertas, publicadas em 25 de maio de 2023, em metabolismo da natureza, mostram o primeiro método não invasivo e seguro para induzir um estado semelhante ao torpor, visando o sistema nervoso central.
Chen, professora associada de engenharia biomédica na McKelvey School of Engineering e de radiação oncológica na School of Medicine, e sua equipe, incluindo Yaoheng (Mack) Yang, um pesquisador associado de pós-doutorado, criaram um transdutor de ultrassom vestível para estimular os neurônios no área pré-óptica do hipotálamo. Quando estimulados, os camundongos apresentaram uma queda na temperatura corporal de cerca de 3 graus C por cerca de uma hora. Além disso, o metabolismo dos camundongos mostrou uma mudança do uso de carboidratos e gordura como energia para apenas gordura, uma característica fundamental do torpor, e seus batimentos cardíacos caíram cerca de 47%, tudo isso em temperatura ambiente.
A equipe também descobriu que, à medida que a pressão acústica e a duração do ultrassom aumentavam, também aumentava a profundidade da temperatura corporal mais baixa e o metabolismo mais lento, conhecido como hipotermia e hipometabolismo induzidos por ultrassom (UIH).
“Desenvolvemos um controlador automático de feedback de circuito fechado para obter hipotermia e hipometabolismo induzidos por ultrassom estáveis e de longa duração, controlando a saída do ultrassom”, disse Chen. “O controlador de feedback de circuito fechado definiu a temperatura corporal desejada para ser inferior a 34°C, o que foi relatado anteriormente como crítico para o torpor natural em camundongos. Este UIH controlado por feedback manteve a temperatura do corpo do camundongo em 32,95°C por cerca de 24 horas e recuperou para temperatura normal depois que o ultrassom foi desligado.”
Para saber como a hipotermia e o hipometabolismo induzidos por ultrassom são ativados, a equipe estudou a dinâmica da atividade dos neurônios na área pré-óptica do hipotálamo em resposta ao ultrassom. Eles observaram um aumento consistente na atividade neuronal em resposta a cada pulso de ultrassom, alinhado com as mudanças na temperatura corporal dos camundongos.
“Essas descobertas revelaram que a HUI foi evocada pela ativação ultrassônica dos neurônios da área pré-óptica do hipotálamo”, disse Yang. “Nossa descoberta de que a estimulação transcraniana da área pré-óptica do hipotálamo foi suficiente para induzir HUI revelou o papel crítico dessa área na orquestração de um estado de torpor em camundongos”.
Chen e sua equipe também queriam encontrar a molécula que permitia a ativação desses neurônios com o ultrassom. Por meio do sequenciamento genético, eles descobriram que o ultrassom ativava o canal iônico TRPM2 nos neurônios da área pré-óptica do hipotálamo. Em uma variedade de experimentos, eles mostraram que o TRPM2 é um canal iônico sensível ao ultrassom e contribuiu para a indução de UIH.
No rato, que não entra naturalmente em torpor ou hibernação, a equipe fez um ultrassom na área pré-óptica do hipotálamo e encontrou uma diminuição na temperatura da pele, principalmente na região do tecido adiposo marrom, além de uma queda de cerca de 1 grau C no núcleo temperatura corporal, assemelhando-se ao torpor natural.
Esta equipe multidisciplinar consiste em Jonathan R. Brestoff, MD, PhD, professor assistente de patologia e imunologia na Escola de Medicina; Alexxai V. Kravitz, professor associado de psiquiatria, anestesiologia e neurociência na Escola de Medicina, e Jianmin Cui, professor de engenharia biomédica na Escola de Engenharia McKelvey, todos na Universidade de Washington em St. Louis. A equipe também inclui Michael R. Bruchas, professor de anestesiologia e farmacologia da Universidade de Washington.
“UIH tem o potencial de abordar o objetivo há muito procurado de alcançar a indução não invasiva e segura do estado de torpor, que tem sido perseguido pela comunidade científica pelo menos desde a década de 1960”, disse Chen. “A estimulação por ultrassom possui uma capacidade única de atingir regiões cerebrais profundas de forma não invasiva com alta precisão espacial e temporal em cérebros de animais e humanos”.
Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01MH116981, UG3MH126861, R01EB027223 e R01EB030102). JRB é financiado pelo NIH (DP5 OD028125) e Burroughs Wellcome Fund (CAMS #1019648).
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