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Pesquisadores do Instituto Francis Crick e da Université Cote d’Azur, juntamente com outros laboratórios na França e na Suíça, identificaram um gene que é um fator determinante precoce do desenvolvimento dos ovários em camundongos.
Normalmente, camundongos com cromossomos sexuais XY desenvolvem testículos e camundongos com cromossomos XX desenvolvem ovários. O fato de as gônadas iniciais se tornarem ovários ou testículos deve-se ao fato de as células se tornarem células de Sertoli para os testículos ou células pré-granulosas para os ovários. Esta decisão resulta da atividade coordenada de um conjunto de genes, como o Desculpa gene no cromossomo Y que tem uma curta janela de tempo para impulsionar o desenvolvimento dos testículos. Se isso não acontecer, as gônadas se transformam em ovários.
Em pesquisa publicada hoje em Ciênciaa equipe investigou o papel de outro gene, Peso1, no desenvolvimento sexual em ratos. Eles produziram ratos com alterações genéticas neste gene para compreender o seu efeito.
Eles descobriram que uma forma da proteína WT1 (-KTS) era essencial para a formação das gônadas, pois na sua ausência, nem as células de Sertoli nem as células da granulosa poderiam se formar em camundongos XY e XX.
Eles então olharam para ratos onde Wt1 foi mutado para formar apenas a forma -KTS da proteína. Aqui os pesquisadores viram que o dobro de -KTS foi produzido para compensar a falta de outras formas da proteína.
As maiores quantidades de -KTS reduziram a expressão de Desculpa nas gônadas XY e aumento de genes envolvidos no desenvolvimento ovariano. A produção de SRY nunca atingiu o nível necessário para desencadear o desenvolvimento dos testículos.
Isso significa que um camundongo XY desenvolveu gônadas femininas na presença de muito -KTS, mostrando que a forma -KTS do WT1 é um gatilho precoce para o desenvolvimento das gônadas femininas, independentemente dos cromossomos XX ou XY.
Em humanos, mutações em WT1 pode levar à síndrome de Frasier, que causa comprometimento da função renal e do desenvolvimento das gônadas. Afeta pessoas com cromossomos XX e XY, mas leva principalmente a ovários em pessoas com cromossomos XY, embora estes degenerem antes do nascimento.
Robin Lovell-Badge, líder do grupo do Laboratório de Biologia de Células-Tronco e Genética do Desenvolvimento em Crick, disse: “Há muito tempo que sabemos sobre Wt1 e suas variantes, mas o verdadeiro papel da versão -KTS está escondido em claro vista até agora! Esta descoberta deve nos ajudar a compreender os estágios iniciais do desenvolvimento das gônadas, quando decisões críticas que afetam não apenas o destino das gônadas, mas o sexo do resto do corpo, ocorrem em apenas algumas células.”
Marie-Christine Chaboissier, líder do grupo do Institut de Biologie Valrose, da Université Cote d’Azur, disse: “Quando Desculpa, o gene determinante dos testículos, foi identificado no início dos anos noventa, esperava-se que os outros principais intervenientes na escolha da produção de testículos ou ovários surgissem rapidamente. Mas embora muitos outros genes necessários tenham sido gradualmente implementados, foi necessário até agora, com um esforço colaborativo envolvendo cinco equipas europeias, encontrar um determinante mestre do ovário equivalente. Talvez seja um pouco irónico que este factor há muito procurado seja uma variante do Wt1 gene que também foi descrito ao mesmo tempo, porém, com a complexidade do gene e do sistema, precisávamos das ferramentas modernas da genética molecular para obter a prova.”
Elodie Gregoire, cientista sênior (‘ingenieure d’études’) do laboratório Chaboissier da Université Cote d’Azur, disse: “Como a variante -KTS do WT1 atua tão cedo, representa um ponto de entrada ideal para decifrar o gene regulador redes envolvidas no início do desenvolvimento do ovário, o que pode, por sua vez, ajudar a identificar a base molecular e genética de distúrbios espontâneos ou inexplicáveis do desenvolvimento sexual”.
Além de preencher uma peça importante do puzzle para a determinação do sexo, esta descoberta ajudará os investigadores a compreender como o WT1 actua noutros sistemas, como o desenvolvimento renal e o tumor de Wilms, um tipo de cancro renal. Também pode fornecer pistas sobre os mecanismos subjacentes à forma como o destino celular é decidido de forma mais geral.
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