.
A esquizofrenia é uma doença complexa com apresentações variáveis, e a natureza diversificada deste transtorno de saúde mental tornou a compreensão dos mecanismos que causam a doença e, subsequentemente, o desenvolvimento de tratamentos eficazes, especialmente desafiadores. Em um novo estudo, publicado em 23 de maio, Ciência, uma equipe liderada por pesquisadores do McLean Hospital usou análises genéticas e celulares abrangentes para lançar nova luz sobre os intrincados mecanismos moleculares subjacentes à esquizofrenia. Seu novo trabalho fornece um mapa de como os genes conhecidos por aumentar o risco de esquizofrenia afetam células específicas do cérebro.
“Descobrimos quais tipos de células expressam genes associados ao risco de esquizofrenia de maneira diferente, quais funções biológicas são afetadas nessas células e quais fatores de transcrição são importantes para essas mudanças”, explicou o autor principal e co-correspondente, W. Brad Ruzicka MD, PhD, diretor do Laboratório de Epigenômica em Psicopatologia Humana do Hospital McLean. “Essa compreensão permitirá que tratamentos futuros sejam adaptados a genes e tipos de células específicos, bem como a indivíduos com esquizofrenia”.
A esquizofrenia afeta aproximadamente 24 milhões de pessoas, ou 1 em cada 300 pessoas, em todo o mundo, de acordo com a Organização Mundial da Saúde.
Para o novo estudo, uma equipe multicêntrica de pesquisadores conduziu uma análise abrangente de células únicas das alterações transcriptômicas no córtex pré-frontal humano, examinando tecido cerebral post-mortem de 140 indivíduos em duas coortes independentes. Suas análises incluíram mais de 468 mil células.
Eles descobriram insights sem precedentes sobre a base celular da esquizofrenia, ligando fatores de risco genéticos a populações neuronais específicas. Especificamente, os pesquisadores descobriram que os neurônios excitatórios emergiram como o grupo de células mais afetado, com alterações transcricionais implicando o neurodesenvolvimento e as vias relacionadas às sinapses. Além disso, descobriram que os fatores de risco genéticos conhecidos para a esquizofrenia convergem para alterações em populações neuronais específicas, destacando a interação entre variantes genómicas raras e comuns. Através da análise transcriptômica, foram identificadas duas subpopulações distintas de indivíduos com esquizofrenia, marcadas pela expressão de estados celulares neuronais excitatórios e inibitórios específicos.
O novo estudo sugere ligações potenciais entre a patologia da esquizofrenia e processos como o neurodesenvolvimento, sinalização sináptica e regulação transcricional, implicando reguladores transcricionais chave associados tanto à esquizofrenia como aos distúrbios do neurodesenvolvimento.
Os autores do estudo antecipam que os conhecimentos obtidos nesta investigação poderão abrir caminho para intervenções direcionadas e tratamentos personalizados para a esquizofrenia, melhorando potencialmente os resultados clínicos para os indivíduos afetados por esta doença debilitante e muitas vezes incapacitante.
A equipa de investigação está agora a trabalhar para expandir estas descobertas, investigando outras regiões do cérebro e o impacto molecular de outras doenças psiquiátricas, como a perturbação bipolar. Eles também estão buscando outra dimensão de complexidade neste sistema, investigando a expressão de isoformas de genes implicados e como essas alterações na expressão gênica específica do tipo de célula levam a alterações funcionais e potencialmente drogáveis no espaço proteico.
“Este trabalho avança a compreensão da fisiopatologia da esquizofrenia com mais detalhes, tanto no complexo cenário das células do cérebro quanto nas diversas experiências das pessoas com esta doença”, disse Ruzicka, que também é diretor médico associado do Harvard Brain Tissue Resource Center em McLean. e professor assistente de psiquiatria na Harvard Medical School. “Nossa maior compreensão mecanicista da esquizofrenia fornece caminhos para pesquisas futuras para desvendar as bases genéticas e ambientais desta doença complexa, para que possamos oferecer melhores cuidados aos nossos pacientes”.
.
