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O acúmulo de proteínas patológicas é uma marca registrada de vários distúrbios neurodegenerativos, incluindo a doença de Alzheimer, a demência frontotemporal e a doença de Parkinson. Proteínas como a alfa-sinucleína e a tau podem se agregar anormalmente dentro dos neurônios, interrompendo a função celular essencial. “Sabíamos que a microglia desempenha um papel na limpeza desses agregados de proteínas, mas só recentemente descobrimos que eles podem formar nanotubos de tunelamento, longas extensões que podem conectar células distantes no cérebro”, explica o Prof. Michael Heneka, diretor do LCSB, chefe do grupo Neuroinflammation e principal autor do artigo. “Com este estudo, queríamos entender melhor a transferência de carga entre neurônios e microglia por meio desses nanotubos e explorar as consequências dessa troca para a saúde celular.”
Os pesquisadores empregaram culturas de neurônios e microglia, derivadas de modelos de camundongos ou células-tronco humanas, e usaram tecnologia de imagem de ponta para demonstrar que a microglia estabelece contato com os neurônios por meio de nanotubos de tunelamento (TNTs) para aliviá-los de acúmulos de proteínas tóxicas. Além disso, a microglia transfere mitocôndrias saudáveis, as usinas de energia das células, para os neurônios afetados, o que reduz significativamente o estresse oxidativo, restaura funções vitais e, finalmente, resgata essas células nervosas.
Imagens ao vivo de nanotubos de tunelamento
Usando microscopia de imagem de células vivas, os cientistas observaram a formação de conexões entre neurônios e microglia.
“Mais pesquisas são necessárias para entender a formação e a função dos TNTs em detalhes, mas foi emocionante observar que a microglia desempenha um papel ativo na manutenção da saúde neuronal e no suporte aos neurônios em momentos de necessidade”, detalha a Dra. Hannah Scheiblich, primeira autora do artigo, que trabalhou com o Prof. Heneka no Hospital Universitário de Bonn e no Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas.
Microglia resgata neurônios por meio da remoção de proteínas e doação de mitocôndrias
Em coculturas de neurônios e microglia, a equipe observou ainda que quando proteínas tóxicas se acumulam dentro dos neurônios, o número de TNTs conectando os dois tipos de células aumenta e que esses nanotubos contêm partículas de alfa-sinucleína e tau. As proteínas patológicas foram transferidas dos neurônios para a microglia, não vice-versa, onde foram degradadas ao longo do tempo. Os resultados não apenas mostraram que a microglia pode efetivamente aliviar os neurônios de cargas de proteínas tóxicas, mas também transferem mitocôndrias para os neurônios afetados por meio dos mesmos TNTs.
As mitocôndrias são componentes importantes das células e, quando não funcionam corretamente, podem levar a déficits de energia e estresse oxidativo. Tanto a alfa-sinucleína quanto a tau podem prejudicar a atividade mitocondrial, contribuindo para a disfunção e morte de neurônios em doenças neurodegenerativas. Notavelmente, quando a microglia transferiu mitocôndrias saudáveis para neurônios afetados, os cientistas notaram que ela restaurou a produção de energia e reduziu o dano oxidativo, preservando efetivamente o funcionamento e a sobrevivência neuronal.
No geral, essas descobertas sugerem que, ao limpar agregados de proteínas dos neurônios e transferir mitocôndrias funcionais, os TNTs microgliais apoiam diretamente a saúde neuronal e podem mitigar a progressão da neurodegeneração.
Explorando o impacto das mutações genéticas
Em seguida, os pesquisadores investigaram se mutações genéticas conhecidas associadas a doenças neurodegenerativas influenciaram a formação de nanotubos de tunelamento e os mecanismos de resgate baseados em TNT. Eles observaram que mutações nos genes LRRK2 e Trem2, respectivamente ligados à doença de Parkinson e à demência frontotemporal, reduziram a remoção de agregados ou comprometeram a entrega de mitocôndrias funcionais. Além disso, alterações ligadas ao Parkinson no gene Rac1 também podem afetar a formação e a funcionalidade do TNT.
Esses resultados indicam novas maneiras pelas quais mutações genéticas conhecidas podem estar contribuindo para doenças neurodegenerativas. Ao interromper os mecanismos neuroprotetores mediados por TNT, essas variantes genéticas impedem que a microglia suporte os neurônios de forma eficaz. Visar esses genes pode fornecer uma via para aumentar a formação de TNT e ativar a transferência por meio desses nanotubos, o que pode, por sua vez, ajudar a mitigar a progressão de certas doenças neurodegenerativas.
Uma colaboração internacional para resultados promissores
Este trabalho de pesquisa foi conduzido com vários colaboradores importantes, incluindo o Dr. Daniele Bano, o Prof. Donato Di Monte e o Prof. Eike Latz do Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas, o Dr. Ádám Dénes do Instituto de Medicina Experimental em Budapeste, o Dr. Ronald Melki do Instituto François Jacob de biologia em Paris e o Prof. Hans-Christian Pape da Universidade de Münster. Graças a esse esforço de equipe e ao conjunto de dados gerados em conjunto, os resultados abrem caminhos promissores quando se trata de entender o cérebro e suas doenças associadas.
“Este estudo não apenas aprofundou nossa compreensão da comunicação intercelular por meio de nanotubos de tunelamento”, conclui o Prof. Michael Heneka. “Ele desafiou a visão convencional da microglia como contribuinte para a neuroinflamação, destacou um novo mecanismo neuroprotetor e ofereceu insights sobre potenciais estratégias terapêuticas para condições neurodegenerativas ligadas à patologia da alfa-sinucleína e tau.”
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