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Uma nova ferramenta para monitorar padrões de saúde imunológica ao longo do tempo revelou como um par de terapias inibidoras de checkpoint trabalham juntas para recrutar novas células T que combatem o câncer a cada infusão. As descobertas do uso da nova ferramenta, desenvolvida por pesquisadores da University of Pennsylvania Perelman School of Medicine e do Penn Medicine’s Abramson Cancer Center (ACC), foram publicadas hoje em Célula cancerígena. O estudo desafia suposições fundamentais sobre como uma combinação comum de medicamentos de imunoterapia ativa diferentes tipos de células T para derrotar o câncer e pode ajudar os pesquisadores a medir com mais precisão a resposta imunológica em futuros ensaios clínicos.
A imunoterapia fez imenso progresso na melhoria da sobrevivência para melanoma avançado na última década, embora os pesquisadores ainda estejam trabalhando para entender por que alguns cânceres de pacientes respondem melhor do que outros e para desenvolver terapias que venham com menos efeitos colaterais. Este estudo focou em uma combinação particular de imunoterapia que se tornou um pilar do tratamento do melanoma: inibidores de checkpoint PD-1 e CTLA-4.
Uma nova compreensão da resposta das células T
Os inibidores de checkpoint imunológico funcionam liberando células T para encontrar e matar células cancerígenas. Acreditava-se que esse tipo de imunoterapia combinada funciona equipando um exército de células T para reconhecer e combater o câncer durante todo o curso do tratamento. Em certo sentido, a ideia era que se esse grupo de células T permanecesse forte por tempo suficiente, elas venceriam o câncer, mas se ficassem muito esgotadas, perderiam a batalha. O estudo, que analisou dados de 36 pacientes tratados com imunoterapia para melanoma avançado, descobriu que a terapia combinada produz ondas de novas células T — conhecidas como resposta clonal — a cada dose, em vez de fortalecer continuamente o mesmo conjunto de células T.
“Descobrimos que após cada infusão, você tem uma nova resposta imune, com um novo grupo de células T chegando para combater o câncer”, explicou o autor sênior Alexander Huang, MD, professor assistente de Hematologia-Oncologia e pesquisador do Tara Miller Melanoma Center no ACC. “Pense nessas células T como um exército: para muitos pacientes com câncer, mesmo quando eles têm tumores crescendo, lutadores experientes de células T estão tentando retardar o avanço das células cancerígenas inimigas. Nós as chamamos de ‘células T exaustas’ porque elas lutam há tanto tempo, mas elas são de elite porque são capazes de sobreviver em um ambiente hostil e sabem como reconhecer e combater as células cancerígenas.”
O pensamento convencional era que certas terapias de bloqueio de ponto de verificação imune fortaleceriam as células T exaustas, rejuvenescendo-as diretamente. No entanto, esses novos dados sugerem que o bloqueio de ponto de verificação imune na verdade traz novos recrutas do quartel para combater o câncer. Por outro lado, chega um momento em que os novos recrutas de células T já foram todos enviados e o quartel está vazio, e é quando o bloqueio de ponto de verificação imune pode se tornar menos eficaz.
Pesquisas anteriores mostraram que células T exauridas, as lutadoras de elite, vêm de uma fonte chamada células progenitoras. A imunoterapia anti-PD-1 explora essa fonte e eventualmente esgota o suprimento. No estudo atual, os pesquisadores descobriram que a terapia anti-CTLA-4 complementa os inibidores de checkpoint PD-1 ao repor o suprimento de células T exauridas por progenitoras, adicionando mais lutadoras de elite às fileiras.
Avaliação da resposta imune ao longo do tempo
Para fazer essas descobertas, a equipe desenvolveu um novo algoritmo chamado Ciclone para rastrear a resposta imune e os padrões ao longo do tempo, seguindo os receptores únicos de células T individuais. Observando amostras de sangue dos mesmos pacientes, coletadas durante diferentes pontos ao longo do tratamento, os pesquisadores conseguiram ver quais células T se moveram, permaneceram ou desapareceram ao longo do curso de tratamento de nove semanas de cada paciente.
Essa abordagem também permite que os pesquisadores avaliem a magnitude da resposta, incluindo quantas e que tipo de células imunes estão sendo ativadas ao longo do tempo, conforme os pacientes passam pelo tratamento. Comparativamente, outros métodos atuais de célula única para estudar a resposta imune fornecem um “instantâneo” mais estreito no tempo.
“Nós imaginamos que esse método mais preciso de monitoramento imunológico poderia ser aplicado a ensaios clínicos de várias maneiras”, disse Huang. “Por exemplo, ele poderia ajudar os pesquisadores a entender melhor como novos medicamentos estão impactando o sistema imunológico ou entender a dosagem apropriada necessária para produzir o efeito biológico necessário, sem ter que forçar para encontrar a ‘dose máxima tolerada’ e potencialmente expor os pacientes a toxicidade desnecessária.”
A equipe de pesquisa está planejando aplicar Ciclone em próximos ensaios clínicos para novas abordagens de imunoterapia contra o câncer, incluindo estudos neoadjuvantes onde as células T podem ser rastreadas em amostras de sangue e tumor, e novas combinações de imunoterapia, como medicamentos que têm como alvo PD-1 e LAG-3, um novo tipo de terapia com inibidor de ponto de verificação.
O autor principal do estudo foi Kevin Wang, um estudante de medicina no laboratório de Huang. O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, incluindo o Wistar/Penn SPORE em Câncer de Pele, (K08CA230157, R01CA273018, RO1CA258113, P50CA174523, P50CA261608, P30CA016520, R01CA244936, P50CA225450 e P30CA016087), a Tara Miller Melanoma Foundation, o Parker Institute for Cancer Immunotherapy e o Pew-Stewart Scholars Program in Cancer Research.
Observação: Huang realizou trabalhos de consultoria para a Immunai e recebeu financiamento de pesquisa da Bristol Myers Squibb e da Merck.
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