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A doença cardíaca isquêmica é a causa mais comum de morte no mundo. Ela começa com um “ataque cardíaco”, também conhecido como infarto do miocárdio (IM), que faz com que parte do coração morra devido ao fluxo sanguíneo coronário inadequado. Isso leva à inflamação vigorosa, remodelação da parede cardíaca e insuficiência cardíaca.
Os medicamentos anti-inflamatórios têm sido surpreendentemente ineficazes na prevenção da insuficiência cardíaca. Como consequência, eles não são parte rotineira do tratamento pós-IM. No entanto, é possível que os alvos moleculares e celulares mais potentes da inflamação ainda não tenham sido descobertos.
Na edição de 28 de agosto de 2024 da Naturezapesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego, no laboratório do Dr. Kevin King, professor associado de bioengenharia e medicina, e cardiologista do Centro Cardiovascular Sulpizio, relatam a descoberta de um novo mecanismo de inflamação cardíaca que pode expandir as oportunidades terapêuticas para evitar que ataques cardíacos se tornem insuficiência cardíaca.
A inflamação após IM é classicamente creditada a células imunes profissionais como neutrófilos e macrófagos que se infiltram no coração infartado e respondem a moléculas nos restos de células moribundas. Então a equipe ficou surpresa quando descobriu que a “resposta do interferon tipo I (IFN)” pró-inflamatória foi ativada, não no infarto onde as células imunes estavam concentradas, mas sim na borderzone, ao redor do infarto.
A borderzone tem sido uma área fascinante, mas pouco estudada, do coração infartado. É onde as células musculares cardíacas sobreviventes tentam se estabilizar e até proliferar após serem desconectadas de suas células vizinhas moribundas. Infelizmente, a borderzone provou ser uma região desafiadora para estudar porque não é facilmente isolada do resto do coração. Os pesquisadores superaram esse obstáculo usando métodos que relataram recentemente com base em RNAseq de célula única e transcriptômica espacial, onde as células da borderzone são reconhecidas com base em seus padrões de expressão gênica.
Para determinar qual tipo de célula inicia a inflamação da borderzone, a equipe criou uma biblioteca de camundongos knockout condicionais, cada um incapaz de iniciar a sinalização de IFN em um tipo de célula diferente. Para sua surpresa, células do músculo cardíaco chamadas cardiomiócitos surgiram como os iniciadores dominantes da sinalização de IFN da borderzone. Eles descobriram que os cardiomiócitos estressados mecanicamente na borderzone frequentemente sofriam ruptura do envelope nuclear, o que permitia a fuga do DNA nuclear e a detecção por sensores de DNA citosólicos, levando à ativação da sinalização de IFN. Isso, por sua vez, causava enfraquecimento mecânico da parede cardíaca e a tornava vulnerável à dilatação, afinamento e ruptura, fornecendo uma explicação mecanicista para a observação relatada anteriormente pela equipe de que camundongos sem respostas de IFN exibiam melhor sobrevivência após IM.
“No hospital, cuidamos de pacientes com ataques cardíacos e insuficiência cardíaca todos os dias. Novos alvos terapêuticos para IM com potencial para prevenir o desenvolvimento de insuficiência cardíaca são incrivelmente importantes”, disse o Dr. King, autor sênior do estudo e do corpo docente do Shu Chien Gene Lay Department of Bioengineering e da Division of Cardiology da UC San Diego.
Muitas questões permanecem, no entanto, as descobertas recentemente relatadas sugerem que limitar o estresse mecânico na zona limítrofe, inibir a detecção de DNA e prevenir a sinalização do IFN tipo I podem representar novas oportunidades para os pacientes evitarem o desenvolvimento de insuficiência cardíaca após o IM.
O apoio financeiro para o estudo veio, em parte, do Prêmio NIH DP2 New Innovator.
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