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Mais de um milhão de pessoas morrem a cada ano de infecções por patógenos resistentes a antimicrobianos, e o problema está crescendo. Enquanto isso, a descoberta de novos antimicrobianos que podem ajudar a conter a maré não acompanhou o ritmo.
Pesquisadores da Universidade do Texas em Austin veem promessa em uma classe de antimicrobianos naturais chamados microcinas, que são produzidos por bactérias no intestino e as ajudam a competir com bactérias rivais. Em um par de artigos recentes, os pesquisadores identificam a primeira microcina conhecida que tem como alvo as cepas de bactérias que causam cólera e descrevem um método para encontrar microcinas em genomas bacterianos com a ajuda de inteligência artificial.
“Imagine um dia comer iogurte contendo cepas probióticas de bactérias que produzem microcinas para prevenir ou tratar cólera, E. coli patogênica, doença inflamatória intestinal ou câncer de cólon”, disse Bryan Davies, professor de biociências moleculares e autor sênior de ambos os artigos. “A ideia é colocar bactérias saudáveis que seriam capazes de produzir microcinas continuamente no intestino para combater o patógeno de interesse.”
A pesquisa sobre a cólera, publicada em Célula Hospedeira e Micróbio, foi liderado por Sun-Young Kim, um candidato a doutorado na UT.
Cólera, a doença diarreica mortal causada pela bactéria Vibrio cholerae, causa desidratação grave e pode matar em apenas algumas horas. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a cada ano a cólera é responsável por 21.000 a 143.000 mortes no mundo todo. Acredita-se que outro tipo de bactéria intestinal desencadeie surtos de doença inflamatória intestinal. E ainda outro tipo de bactéria intestinal está associado à progressão do câncer de cólon. Cada um é um alvo potencial para microcinas.
As microcinas são altamente seletivas, o que significa que elas geralmente têm como alvo bactérias específicas, diferentemente dos antibióticos tradicionais que matam amplamente bactérias desejáveis e indesejáveis. Isso significa que elas poderiam potencialmente remover bactérias indesejadas sem perturbar o delicado equilíbrio do microbioma intestinal humano, crucial para a saúde geral. E como seu mecanismo de ação é diferente daquele dos antibióticos tradicionais, elas ainda podem ser eficazes contra patógenos que desenvolveram resistência aos antibióticos.
É difícil localizar microcinas no genoma de uma bactéria porque suas sequências genéticas são muito curtas e diversas. Então, em vez disso, a equipe começou a pesquisar genomas de V. cholerae por uma proteína maior chamada PCAT, que está associada às microcinas e ajuda a exportá-las para fora da bactéria que as produz, para que possam alcançar outras bactérias. É como quando você usa um ponto de referência em sua vizinhança para ajudar amigos a encontrar sua casa (“Estou a duas portas do quartel dos bombeiros.”).
Os pesquisadores encontraram cerca de duas dúzias de microcinas candidatas, todas de cepas não patogênicas de V. cholerae. Eles mostraram que uma dessas microcinas, chamada MvcC, mata cepas patogênicas de V. cholerae. Em outras palavras, é uma arma natural que uma cepa bacteriana usa para superar seus primos próximos.
“Você tem bactérias no seu intestino agora mesmo produzindo microcinas”, disse Davies. “Elas são uma parte natural de como suas comunidades bacterianas se organizam e competem.”
Então, como as cepas de V. cholerae que produzem microcinas não se envenenam?
Os pesquisadores descobriram que as cepas de V. cholerae que produzem microcinas também produzem um tipo de antídoto, chamado protease imune. Eles demonstraram que — em camundongos cujos intestinos foram infectados com cepas patogênicas e não patogênicas de V. cholerae — as bactérias que expressaram microcinas superaram as cepas que não o fizeram.
Os pesquisadores planejam continuar o trabalho sobre a cólera de três maneiras:
- Mutando seu anti-Vibrio microcin MvcC para ser mais letal para V. cholerae e mais capaz de resistir à degradação no corpo humano.
- Desenvolver combinações de diferentes microcinas anti-Vibrio para prevenir o desenvolvimento de resistência antimicrobiana.
- Descobrir quais cepas bacterianas produtoras de microcina são melhores em produzir e entregar microcinas aos patógenos no intestino.
Em um artigo relacionado que será publicado em breve em um periódico revisado por pares e está disponível como pré-impressão, os pesquisadores descrevem uma nova abordagem baseada em IA para encontrar mais microcinas candidatas. A abordagem usa LLMs de proteína — análogos biológicos aos modelos de linguagem grande de IA generativa por trás de chatbots como ChatGPT — para encontrar sequências semelhantes a microcinas conhecidas. Esta é uma das várias abordagens baseadas em IA que a equipe está experimentando e que eles esperam que levem a mais descobertas de microcinas.
“A biologia da microcina é muito única e extremamente pouco estudada”, disse Claus Wilke, professor de biologia integrativa e estatística e ciências de dados da UT, e coautor do próximo artigo. “E então, é um bom campo para se estar, onde ainda há muito a ser feito e descoberto.”
Esta pesquisa foi apoiada pela Fundação Welch, pelos Institutos Nacionais de Saúde, pelo Escritório de Pesquisa do Exército dos EUA, pela Fundação da Família Winkler e pela Tito’s Handmade Vodka.
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