.
O KRAS é o gene mais mutado no câncer, com mutações ocorrendo em 17%-25% de todos os cânceres, afetando milhões de pacientes em todo o mundo. Ele desempenha um papel crucial no crescimento do tumor, pois é importante para impulsionar a proliferação descontrolada de células tumorais. Visar a função do KRAS é o foco principal da descoberta de medicamentos contra o câncer. No entanto, os tratamentos atualmente aprovados podem abordar apenas uma das muitas mutações do gene KRAS, chamada G12C, deixando mais da metade dos pacientes com cânceres impulsionados pelo KRAS sem uma opção de tratamento direcionada.
A molécula ACBI3 desenvolvida por equipes multidisciplinares no laboratório do Professor Alessio Ciulli e da Boehringer Ingelheim é baseada em uma classe de pequenas moléculas chamadas PRoteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs). Foi demonstrado que ACBI3 é capaz de eliminar rapidamente 13 dos 17 mutantes KRAS mais comuns com alta potência e seletividade. A degradação de KRAS por ACBI3 também foi mais eficaz do que usar a inibição de pequenas moléculas KRAS, e induziu regressão tumoral eficaz em modelos de camundongos, validando a degradação de KRAS como um novo conceito terapêutico.
“É emocionante colaborar com a Boehringer Ingelheim para explorar uma nova via terapêutica para tantos pacientes com câncer necessitados”, disse o Professor Ciulli, Diretor do CeTPD, autor correspondente do estudo.
“Ao unir forças com parceiros externos que compartilham nossa visão e motivação para inovar novos medicamentos, e líderes científicos como o Prof. Ciulli, um dos pioneiros mundiais em PROTACs e colas moleculares, podemos explorar todo o potencial de novos caminhos terapêuticos”, disse o Dr. Peter Ettmayer, coautor correspondente do estudo e chefe de Descoberta de Medicamentos em Viena na Boehringer Ingelheim.
Uma nova forma de combater células tumorais
Os PROTACs representam uma nova classe de candidatos a medicamentos com potencial para combater alvos cancerígenos, que antes eram considerados “não tratáveis”, por meio da degradação deles.
Os PROTACs são formados por pequenas moléculas de dois pinos. Um ‘pino’ se liga à proteína-alvo causadora da doença. O outro ‘pino’ recruta uma proteína chamada E3 ligase que é parte do sistema de descarte natural da célula (o ubiquitina-proteassoma). Uma vez em proximidade, a E3 ligase marca a proteína-alvo, rotulando-a como “expirada” para que ela seja rapidamente degradada pelo ubiquitina-proteassoma.
Descobrindo o ACBI3
Para chegar a esse composto, a equipe, coliderada por Johannes Popow, Christiane Kofink e Andreas Gollner da Boehringer Ingelheim em Viena e William Farnaby em Dundee (coautores), decidiu atingir diretamente uma gama tão ampla quanto possível de mutações oncogênicas do KRAS, projetando racionalmente degradadores para elas, em vez de tentar inibi-las, que é a abordagem mais comumente usada para alvos de câncer.
Começando com ‘pontas’ de moléculas pequenas de alta qualidade para KRAS em uma extremidade, ligadas à proteína E3 ligase von Hippel-Lindau (VHL) na outra extremidade, eles identificaram um primeiro composto que era muito promissor em trazer as duas proteínas tão próximas que elas ‘grudavam’ uma na outra, uma característica frequentemente referida como a de uma ‘cola molecular’. Isso ofereceu à equipe um ponto de partida atraente para uma investigação mais aprofundada.
A equipe teve sucesso em cocristalizar os três componentes KRAS, PROTAC e VHL. Usando cristalografia de raios X, eles puderam visualizar a estrutura desse complexo até os detalhes atômicos, ajudando-os a entender como a pequena molécula foi capaz de recrutar as duas proteínas juntas. Com base nesse entendimento, a equipe foi capaz de melhorar o composto e aumentar sua atividade como degradador passo a passo, de forma racional e focada.
Unindo forças com a comunidade científica global
É importante ressaltar que a Boehringer Ingelheim planeja disponibilizar gratuitamente o composto degradador de KRAS, ACBI3, para a comunidade científica por meio de seu portal opnMe®, sem quaisquer restrições, o que pode catalisar pesquisas futuras sobre esse importante alvo.
opnMe® é o portal de ciência aberta da Boehringer Ingelheim. Ele aproveita a inovação ao conectar os melhores especialistas do mundo todo com cientistas da Boehringer. opnMe® promove a inovação científica independente com moléculas gratuitas e de alta qualidade para fins de pesquisa, financiamento de pesquisa para novas ideias sobre moléculas selecionadas ou questões científicas e bolsas de pós-doutorado.
“Compartilhar esta ferramenta com a comunidade de pesquisa em geral permitirá que os cientistas estudem as consequências e o potencial da degradação de uma proteína essencial para o câncer, com o objetivo final de transformar a vida das pessoas que vivem com câncer”, acrescentou o Dr. Ettmayer.
.
