Microscopia de força atômica de alta velocidade revela comportamento dinâmico de receptores cerebrais

Pesquisadores do Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI), da Universidade de Kanazawa, usaram microscopia de força atômica de alta velocidade para observar mudanças dinâmicas nos receptores AMPA, que são vitais para a comunicação cerebral. Suas descobertas, publicadas em ACS Nanorevelam como esses receptores se adaptam durante a transmissão do sinal e sugerem alvos potenciais para terapias neurológicas.

Este estudo, liderado por Mikihiro Shibata, investiga o comportamento complexo dos receptores AMPA (AMPARs), que são cruciais para a comunicação entre as células nervosas no cérebro.

Os AMPARs são responsáveis ​​pela neurotransmissão excitatória rápida, um processo crucial para o aprendizado, memória e função cognitiva geral. A pesquisa foca particularmente na subunidade GluA2 dos AMPARs, um componente-chave na transmissão de sinais nas sinapses, as junções onde os neurônios se conectam.

A equipe empregou uma técnica avançada de imagem conhecida como microscopia de força atômica de alta velocidade (HS-AFM) para observar o comportamento em tempo real do domínio N-terminal (NTD) na subunidade GluA2. O NTD é o segmento inicial da proteína, desempenhando um papel crítico em como os AMPARs funcionam e se agrupam nas sinapses.

O estudo também examinou como a subunidade GluA2 interage com TARP γ2, uma proteína reguladora que ajusta a resposta do receptor aos sinais.

Uma das principais descobertas é o comportamento do NTD em diferentes estados: repouso, ativado e dessensibilizado. Os pesquisadores descobriram que no estado ativado, os dímeros NTD — pares de NTDs — podem se dividir em unidades únicas ou monômeros. Esse processo, conhecido como troca de subunidade, permite que partes de um receptor troquem com outro, potencialmente alterando a função do receptor.

Essa nova observação foi apoiada por simulações de dinâmica molecular, que mostraram que esses estados monoméricos são estáveis ​​em seu ambiente lipídico, fornecendo um mecanismo potencial para adaptabilidade e diversidade do receptor.

No estado dessensibilizado, onde o receptor se torna menos responsivo aos sinais, os dímeros NTD se separam, mas seu movimento é mais restrito em comparação ao estado ativado. Essa dessensibilização ajuda a proteger as células nervosas da superestimulação, o que pode levar a danos celulares.

Os insights do estudo sobre as mudanças estruturais dos NTDs em diferentes estados funcionais destacam a natureza dinâmica dos AMPARs e sua capacidade de se adaptar a várias condições dentro do ambiente sináptico.

A pesquisa também lança luz sobre o papel da pentraxina neuronal 1 (NP1), uma proteína que auxilia no agrupamento de AMPARs nas sinapses. NP1 forma uma estrutura em forma de anel que se liga às pontas dos NTDs, potencialmente facilitando a reunião de múltiplos AMPARs em grupos.

Esse agrupamento é essencial para a transmissão sináptica eficiente, pois aproxima os receptores, permitindo uma sinalização mais eficaz entre os neurônios. Ao ligar vários receptores, o NP1 aumenta a força e a confiabilidade da conexão sináptica, contribuindo para a eficiência geral da comunicação neural.

As descobertas do estudo contribuem significativamente para nossa compreensão de como os AMPARs funcionam e se adaptam durante a neurotransmissão. Ao revelar as mudanças estruturais dinâmicas nos NTDs e destacar o papel do NP1 no agrupamento de receptores, a pesquisa oferece novos insights sobre os processos moleculares que fundamentam a plasticidade sináptica — a capacidade das sinapses de se fortalecerem ou enfraquecerem ao longo do tempo, o que é essencial para o aprendizado e a memória.

Essas descobertas podem ter implicações importantes para o desenvolvimento de tratamentos para distúrbios neurológicos em que a função do AMPAR é interrompida, como na epilepsia, na doença de Alzheimer e em outros comprometimentos cognitivos.

Conforme concluem os autores, “Nossa pesquisa revela as mudanças estruturais dinâmicas que ocorrem dentro dos receptores AMPA, ressaltando sua notável adaptabilidade. Entender esses mecanismos não apenas aprofunda nosso conhecimento da função cerebral, mas também abre novos caminhos para intervenções terapêuticas visando a transmissão sináptica e a plasticidade.”