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Por que as metástases geralmente só aparecem depois que o tumor original foi removido cirurgicamente? Cientistas do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) e da Faculdade de Medicina de Mannheim da Universidade de Heidelberg publicaram agora uma explicação para esse fenômeno. Eles foram capazes de identificar uma substância mensageira das células cancerosas que promove localmente o crescimento do tumor primário. No sangue, o mensageiro é dividido em dois fragmentos, um dos quais suprime a metástase. Camundongos portadores de tumor tratados com o fragmento inibidor de metástase sobreviveram ao câncer por mais tempo do que os animais não tratados.
Médicos de câncer estão familiarizados com a observação: em muitos de seus pacientes, as metástases geralmente com risco de vida só aparecem após o tumor original ter sido removido cirurgicamente. Esse fenômeno é particularmente comum no câncer de mama e no câncer de pele negra. Os médicos derivaram o conceito de “resistência tumoral concomitante” a partir desta observação. Ele afirma que o foco original do câncer, também chamado de tumor primário, pode suprimir o crescimento dos tumores filhos conhecidos como metástases.
As causas desse fenômeno ainda são pouco conhecidas. Os especialistas supõem que o sistema imunológico desempenha um papel, juntamente com os chamados fatores angiogênicos, que influenciam a conexão das metástases ao sistema de vasos sanguíneos. De um tamanho de cerca de um milímetro, os tumores filhos dependem de serem supridos por vasos sanguíneos. Os pesquisadores conseguiram mostrar há vários anos que, dependendo do ambiente do tecido, os tumores liberam substâncias mensageiras que promovem a formação de novos vasos sanguíneos ou fatores que suprimem o surgimento de novas veias.
Cientistas liderados por Hellmut Augustin e Moritz Felcht, do German Cancer Research Center e da Mannheim Medical School, da Universidade de Heidelberg, examinaram mais de perto o mensageiro angiopoietina-like 4 (ANGPLT4). “Tomamos conhecimento do ANGPLT4 porque existem muitas publicações contraditórias sobre esse fator”, disse Augustin. “Enquanto o ANGPLT4 foi inicialmente descrito como promotor da formação de novos vasos sanguíneos e, portanto, também promovendo o câncer, outros estudos foram capazes de provar exatamente o oposto e mostrar que o ANGPLT4 inibe o desenvolvimento de metástases”.
Em uma série abrangente de experimentos em tumores humanos e de camundongos, a equipe de Heidelberg-Mannheim elucidou um mecanismo surpreendente. Entre 38 diferentes substâncias mensageiras que atuam na vascularização e possivelmente na resistência concomitante do tumor, o ANGPLT4 foi encontrado como uma das moléculas mais fortemente correlacionadas com o crescimento progressivo do tumor.
O ANGPLT4 é produzido pelas células do tumor primário e promove localmente seu crescimento. No entanto, se a substância mensageira for liberada na corrente sanguínea, ela será clivada. Os dois produtos de clivagem são chamados nANGPLT4 e cANGPLT4. Por razões ainda não totalmente compreendidas, o fragmento n (nANGPLT4) é encontrado quase exclusivamente no soro. nANGPLT4, no entanto, liga-se a um receptor diferente da molécula intacta ou do fragmento c.
Essa troca de receptor leva à supressão do crescimento do vaso e, portanto, também ao crescimento de macrometástases. Os pesquisadores demonstraram isso em várias abordagens experimentais: tumores transferidos para camundongos formaram menos metástases após o tratamento com o fragmento n, e os animais sobreviveram por mais tempo.
“É claro que a remoção cirúrgica dos tumores primários continua sendo o padrão-ouro no tratamento da maioria dos cânceres”, diz Moritz Fecht. “Mas agora entendemos que isso seca simultaneamente a fonte do fragmento n supressor de metástases. Se nANGPLT4 estiver faltando, células tumorais metastáticas dormentes individuais podem se tornar ativas e crescer em uma macrometástase perigosa”, diz Moritz Felcht. “Ao clivar a proteína no corpo e as funções opostas resultantes na metástase do tumor, agora podemos explicar os resultados contraditórios de estudos anteriores”.
“Muitos pacientes com câncer poderiam se beneficiar de medicamentos que suprimem efetivamente o crescimento metastático. No entanto, alguns desses agentes já falharam em ensaios clínicos. ANGPLT4 pré-clinicamente e depois clinicamente”, resume Hellmut Augustin.
Corinne Hübers, Ashik Ahmed Abdul Pari, Denise Grieshober, Martin Petkov, Alexander Schmidt, Tatjana Messmer, Christian Moritz Heyer, Sebastian Scholch, Stephanie Kapel, Nicolas Gengenbacher, Mahak Singhal, Benjamin Schieb, Claudine Fricke, Rainer Will, Kim Remans, Jochen Sven Utikal, Christoph Reissfelder, Matthias Schlesner, Kairbaan M. Hodivala-Dilke, Sander Kersten, Sergij Goerdt, Hellmut G. Augustin e Moritz Felcht: O nANGPTL4 sistêmico derivado do tumor primário inibe a metástase.
Journal of Experimental Medicine 2022, DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20202595
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Em conjunto com parceiros dos hospitais universitários, o DKFZ opera o Centro Nacional de Doenças Tumorais (NCT) em Heidelberg e Dresden, e o Hopp Children’s Cancer Center KiTZ em Heidelberg. No Consórcio Alemão para Pesquisa Translacional do Câncer (DKTK), um dos seis Centros Alemães de Pesquisa em Saúde, o DKFZ mantém centros translacionais em sete locais parceiros universitários. Os sites NCT e DKTK combinam excelente medicina universitária com a pesquisa de alto nível do DKFZ. Eles contribuem para o esforço de transferir abordagens promissoras da pesquisa do câncer para a clínica e, assim, melhorar as chances de pacientes com câncer.
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