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Novas substâncias que ativam receptores de adrenalina em vez de receptores opióides têm um efeito analgésico semelhante aos opiáceos, mas sem os aspectos negativos, como depressão respiratória e dependência. Este é o resultado de uma pesquisa realizada por uma equipe internacional de pesquisadores liderada pela Cátedra de Química Farmacêutica da Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU). Suas descobertas, que já foram publicadas na revista científica Ciênciasão um marco no desenvolvimento do alívio da dor não opióide.
Os opiáceos causam dependência, novas substâncias não
Eles são uma bênção para os pacientes que sofrem de dor intensa, mas também têm efeitos colaterais graves: os opióides, e principalmente a morfina, podem causar náusea, tontura e constipação e também podem causar respiração lenta que pode até resultar em insuficiência respiratória. Além disso, os opiáceos são viciantes – uma alta porcentagem do problema com drogas nos EUA é causada por analgésicos, por exemplo.
Para combater os efeitos médicos e sociais indesejados dos opióides, pesquisadores de todo o mundo estão procurando analgésicos alternativos. O Prof. Dr. Peter Gmeiner, Presidente de Química Farmacêutica é um desses pesquisadores. “Estamos nos concentrando particularmente nas estruturas moleculares dos receptores que se acoplam às substâncias farmacêuticas”, diz Gmeiner. “É somente quando entendemos isso no nível atômico que podemos desenvolver substâncias ativas eficazes e seguras.” Colaborando com uma equipe internacional de pesquisadores, o Prof. Gmeiner descobriu uma substância ativa em 2016 que se liga a receptores opióides conhecidos e que oferece o mesmo nível de alívio da dor que a morfina, embora não tenha semelhança química com os opiáceos.
Nova abordagem: receptores de adrenalina em vez de receptores opióides
Peter Gmeiner está atualmente seguindo uma pista que parece muito promissora: “Muitos receptores não opióides estão envolvidos no processamento da dor, mas apenas um pequeno número dessas alternativas ainda foi validado para uso em terapias”, explica ele. Gmeiner e uma equipe de pesquisadores de Erlangen, China, Canadá e EUA agora voltaram sua atenção para um novo receptor responsável pela ligação da adrenalina – o receptor adrenérgico alfa 2A. Já existem alguns analgésicos que têm como alvo esse receptor, como brimonidina, clonidina e dexmedetomidina. Gmeiner: “A dexmedetomidina alivia a dor, mas tem um forte efeito sedativo, o que significa que seu uso é restrito a terapia intensiva em ambientes hospitalares e não é adequado para grupos mais amplos de pacientes”.
O objetivo do consórcio de pesquisa é encontrar um composto químico que ative o receptor no sistema nervoso central sem efeito sedativo. Em uma biblioteca virtual de mais de 300 milhões de moléculas diferentes e de fácil acesso, os pesquisadores procuraram compostos que correspondam fisicamente ao receptor, mas não estejam quimicamente relacionados a medicamentos conhecidos. Após uma série de simulações de docking virtual complexas, cerca de 50 moléculas foram selecionadas para síntese e teste e duas delas preencheram os critérios desejados. Eles tinham boas características de ligação, ativavam apenas certos subtipos de proteínas e, portanto, um conjunto muito seletivo de vias de sinal celular, enquanto a dexmedetomidina responde a uma gama significativamente maior de proteínas.
Alívio da dor sem sedação em modelos animais
Ao otimizar ainda mais as moléculas identificadas, para as quais foram usadas imagens microscópicas crioeletrônicas de altíssima resolução, os pesquisadores conseguiram sintetizar agonistas que produziram altas concentrações no cérebro e reduziram a sensação de dor de forma eficaz em investigações com modelos animais. “Vários testes confirmaram que a ancoragem no receptor foi responsável pelo efeito analgésico”, explica Gmeiner. “Estamos particularmente satisfeitos com o fato de que nenhum dos novos compostos causou sedação, mesmo em doses consideravelmente mais altas do que aquelas que seriam necessárias para o alívio da dor”.
A separação bem-sucedida de propriedades analgésicas e sedação é um marco no desenvolvimento de analgésicos não opióides, especialmente porque os agonistas recém-identificados são comparativamente fáceis de fabricar e administrar oralmente aos pacientes. No entanto, o Prof. Gmeiner tem que diminuir qualquer esperança de uso rápido e generalizado na medicina humana: “Ainda estamos falando de pesquisa básica. O desenvolvimento de medicamentos está sujeito a controles rigorosos e, além de quantias significativas de financiamento, leva um longo No entanto, esses resultados ainda nos deixam muito otimistas.”
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