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A imunoterapia, uma bioterapia que aumenta a capacidade do sistema imunológico de reconhecer e atacar células tumorais mutantes, transformou o cenário de tratamento para pacientes que lutam contra o câncer, que surge do acúmulo progressivo de mutações no DNA. No entanto, muitos pacientes não respondem à imunoterapia. Por exemplo, entre os cânceres colorretais e endometriais altamente mutados, a pesquisa mostrou que apenas metade mostrará uma resposta à imunoterapia.
Um novo estudo de pesquisadores da Escola de Medicina de Yale publicado em 27 de outubro na revista Descoberta do câncer, um jornal da Associação Americana para Pesquisa do Câncer, identificou uma possível explicação para o porquê disso acontecer. Em uma análise de um estudo de fase 2 que investigou o medicamento de imunoterapia pembrolizumab em 24 pacientes com câncer de endométrio, a equipe de Yale identifica um mecanismo específico de reparo defeituoso de DNA em tumores como um fator-chave na determinação dos resultados do paciente.
“Queríamos entender por que alguns pacientes respondem melhor do que outros à imunoterapia”, disse o co-autor Ryan Chow, MD/Ph.D. candidato que trabalha no Departamento de Genética de Yale e no Instituto de Biologia de Sistemas.
Para o estudo, a equipe de Yale se concentrou na falha de um processo conhecido como “reparo de incompatibilidade”. Quando as células se dividem, geralmente surgem erros em seu DNA. Por meio do reparo de incompatibilidade, um grupo especial de proteínas reconhece e corrige erros no DNA. Uma falha nesse processo de edição ocorre em muitos tipos diferentes de câncer, no entanto, levando a altos níveis de mutação.
A equipe de pesquisa – liderada por Chow, Dr. Eric Song, residente de oftalmologia e ex-MD/Ph.D. estudante de Yale, e Dr. Alessandro Santin, professor de obstetrícia, ginecologia e ciências reprodutivas – se concentraram no fato de que a deficiência de reparo de incompatibilidade pode resultar de dois mecanismos distintos. Em um, ocorrem mutações na própria maquinaria de reparo do DNA, levando à produção de proteínas de reparo defeituosas; na segunda, a produção da maquinaria de reparo do DNA é totalmente interrompida. Em ambos os casos, os tumores acumulam níveis muito altos de mutações que seriam esperados para torná-los bons candidatos para imunoterapia.
“Uma analogia seria uma fábrica de brinquedos disfuncional”, disse Chow. “Talvez a fábrica fabrique brinquedos quebrados que não funcionam, ou a fábrica não tem pessoal e pare de produzir brinquedos. De qualquer forma, as crianças não ficarão felizes.”
No entanto, os pesquisadores descobriram que os tumores com proteínas de reparo do DNA defeituosos tiveram respostas significativamente melhores à imunoterapia do que aqueles em que a produção de proteínas de reparo do DNA foi silenciada. Essas diferenças podem ser atribuídas a mudanças na resposta imune que foi montada contra cada uma das duas classes de tumores, disseram eles.
“Quando se trata de imunoterapia, parece que a jornada – neste caso, a causa subjacente da deficiência de reparo de incompatibilidade – pode ser tão importante quanto o destino”, disse Chow.
Música adicionada: “O uso inovador de dados de ensaios clínicos pode orientar nossa compreensão de como a imunoterapia manipula o sistema imunológico e, finalmente, melhorar a forma como tratamos os pacientes”.
Santin faz parte do Yale Cancer Center e Song é residente no Smilow Cancer Hospital.
Fonte da história:
Materiais fornecidos por Universidade de Yale. Original escrito por Bill Hathaway. Nota: O conteúdo pode ser editado para estilo e duração.
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