.
Pesquisadores do Basser Center for BRCA da Universidade da Pensilvânia no Abramson Cancer Center descobriram fatores que podem tornar os cânceres de mama e ovário associados a BRCA1/2 mutações genéticas mais propensas a se repetir.
Essas mutações predispõem fortemente as mulheres a câncer de mama e ovário, e esses cânceres apresentam alto risco de recorrência após o tratamento inicial. No novo estudo, publicado esta semana em Comunicações da Naturezaos pesquisadores compararam um grande conjunto de tumores de pacientes com BRCA1/2 cânceres de mama e ovário associados a mutações e encontraram várias características associadas à recorrência, incluindo características que seriam esperadas para melhorar a capacidade dos tumores de reparar danos no DNA causados pelo tratamento.
“Esses resultados sugerem as principais características biológicas das recorrências resistentes à terapia, que apontam para novas possibilidades de tratamento BRCA1/2– câncer de mutação”, disse a autora sênior do estudo, Katherine Nathanson, MD, Professora Pearl Basser para Pesquisa Relacionada ao BRCA na Perelman School of Medicine da Penn, Vice-diretora do Abramson Cancer Center e Diretora de Genética do Basser Center for BRCA.
As proteínas BRCA1 e BRCA2 são proteínas-chave de reparo de DNA. Sua perda funcional deixa algumas células altamente vulneráveis a danos no DNA, incluindo danos que desencadeiam câncer. Mulheres com mutações inativadoras no BRCA1 ou BRCA2 genes têm riscos muito altos de câncer de mama ao longo da vida, bem como altos riscos de câncer de ovário. Algumas mulheres que descobrem que têm BRCA1/2 mutações optam por cirurgia para remover seus seios e ovários para reduzir seus riscos de câncer, enquanto outros são submetidos a um monitoramento rigoroso com o objetivo de detectar cânceres nos estágios iniciais.
Infelizmente, muitas mulheres descobrem que têm um BRCA1/2 mutação somente após o desenvolvimento do câncer de mama ou ovário, muitas vezes quando as doenças estão muito avançadas para serem curadas com cirurgia. Esses BRCA1/2Os tumores associados a mutações geralmente podem ser colocados em remissão com drogas quimioterápicas e radiação, que aproveitam a menor capacidade de reparo do DNA dos tumores. Mas esses tumores têm um alto risco de recorrência dentro de alguns anos após os pacientes completarem a terapia de primeira linha – e os cientistas sabem relativamente pouco sobre os fatores que levam à recorrência.
No estudo, a equipe de Nathanson examinou 67 conjuntos de tumores primários e recorrentes de mama e ovário de BRCA1/2 portadores de mutações. Para cada conjunto, eles compararam as mutações de DNA, padrões de atividade gênica e outras características das células tumorais no tumor primário para ver como essas características diferiam do tumor recorrente.
“Nós levantamos a hipótese de que as diferenças entre os tumores emparelhados poderiam apontar para possíveis mecanismos de evolução do tumor permitindo a recorrência”, disse Nathanson.
Uma observação nova foi que, especialmente em BRCA1Em cânceres recorrentes de mutação, as células tumorais muitas vezes passaram a expressar uma isoforma específica da molécula de RNA mensageiro da proteína BRCA2. Esta isoforma é ligeiramente mais curta do que o comprimento normal do RNA BRCA2. Ele é traduzido na proteína BRCA2 usual, mas é mais estável do que o RNA mensageiro BRCA2 normal e, portanto, espera-se que esteja associado a um nível aumentado de proteína BRCA2 – plausivelmente como uma forma de aumentar a capacidade de reparo do DNA. Em geral, os tumores tratados com drogas e/ou radiação fortes que danificam o DNA podem sobreviver melhor a esse tratamento e, finalmente, recorrer, quando podem aumentar sua capacidade de reparar danos no DNA. Os pesquisadores associaram a presença da forma mais curta do RNA BRCA2 não apenas à recorrência do câncer, mas também à diminuição significativa dos tempos de sobrevivência dos pacientes.
Da mesma forma, os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que se o tumor tinha perda da cópia normal do gene BRCA1 ou BRCA2 (denominada perda de heterozigosidade) poderia variar ao longo do desenvolvimento do tumor. A perda de heterozigosidade foi geralmente considerada necessária para o desenvolvimento de câncer de mama e ovário na linhagem germinativa. BRCA1/2 portadores de mutação, mas o trabalho dessa equipe e de outras mostrou que nem sempre é necessário. Agora, eles descobriram que em 25 por cento dos casos essa perda de heterozigosidade pode variar entre tumores primários e recorrentes, um novo achado só possível com tumores primários e recorrentes correspondentes. Alguns tumores progridem para não ter perda de heterozigosidade ao tê-la, como parte da progressão do tumor. Outros tumores passam de ter perda de heterozigosidade para não tê-la, presumivelmente como mecanismo de resistência terapêutica. Em resumo, os pesquisadores encontraram vários novos marcadores de resistência terapêutica, que, segundo eles, ressaltam a importância de traçar o perfil do tumor no momento do tratamento. Nathanson e seus colegas continuam avaliando vários outros fatores que contribuem para a resposta terapêutica e resistência em pacientes com BRCA1/2tumores relacionados.
A primeira autora do estudo é Jennifer B. Shah, que recebeu seu PhD em Biologia Celular e Molecular na Perelman School of Medicine, trabalhando no laboratório do Dr. Nathanson.
A pesquisa foi apoiada pelo Basser Center for BRCA da Universidade da Pensilvânia, Gray Foundation, V Foundation for Cancer Research, Breast Cancer Research Foundation, Miguel Servet Program, Asociación Española Contra el Cáncer e National Institutes of Health ( T32 HG009495).
.
