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A água – que compõe a maioria de todas as células do corpo – desempenha um papel fundamental em como as proteínas, incluindo aquelas associadas à doença de Parkinson, se dobram, se dobram ou se agrupam, de acordo com um novo estudo.
Ao tentar descobrir possíveis tratamentos para doenças de dobramento incorreto de proteínas, os pesquisadores se concentraram principalmente na estrutura das próprias proteínas. No entanto, pesquisadores liderados pela Universidade de Cambridge mostraram que uma fina casca de água é a chave para saber se uma proteína começa a se agrupar ou se agregar, formando os aglomerados tóxicos que eventualmente matam as células cerebrais.
Usando uma técnica conhecida como espectroscopia Terahertz, os pesquisadores mostraram que o movimento da casca à base de água que envolve uma proteína pode determinar se essa proteína se agrega ou não. Quando a casca se move lentamente, é mais provável que as proteínas se agreguem e, quando a casca se move rapidamente, é menos provável que as proteínas se agreguem. A taxa de movimento do invólucro é alterada na presença de certos íons, como moléculas de sal, que são comumente usadas nas soluções tampão usadas para testar novos candidatos a medicamentos.
A importância da casca de água, conhecida como casca de hidratação ou solvatação, no enovelamento e na função das proteínas tem sido fortemente contestada no passado. Esta é a primeira vez que o invólucro de solvatação demonstrou desempenhar um papel fundamental no dobramento e agregação de proteínas, o que pode ter implicações profundas na busca por tratamentos. Os resultados são relatados no jornal Angewandte Chemie International.
Ao desenvolver tratamentos potenciais para doenças de dobramento incorreto de proteínas, como Parkinson e Alzheimer, os pesquisadores têm estudado compostos que podem impedir a agregação de proteínas-chave: alfa-sinucleína para a doença de Parkinson ou beta-amilóide para a doença de Alzheimer. Até o momento, no entanto, não há tratamentos eficazes para nenhuma das condições, que afetam milhões em todo o mundo.
“São os aminoácidos que determinam a estrutura final de uma proteína, mas quando se trata de agregação, o papel da casca de solvatação, que fica do lado de fora de uma proteína, foi negligenciado até agora”, disse o professor Gabriele Kaminski Schierle, da Departamento de Engenharia Química e Biotecnologia de Cambridge, que liderou a pesquisa. “Queríamos saber se essa concha de água desempenha um papel no comportamento da proteína – tem sido uma questão no campo há algum tempo, mas ninguém foi capaz de provar isso”.
A casca de solvatação desliza sobre a superfície da proteína, agindo como um lubrificante. “Nós nos perguntamos se, se o movimento das moléculas de água fosse mais lento na camada de solvatação de uma proteína, isso poderia retardar o movimento da própria proteína”, disse o Dr. Amberley Stephens, o primeiro autor do artigo.
Para testar o papel da camada de solvatação na agregação de proteínas, os pesquisadores usaram a alfa-sinucleína, a principal proteína implicada na doença de Parkinson. Usando a espectroscopia Teraheartz, uma técnica poderosa para estudar o comportamento das moléculas de água, eles puderam observar o movimento das moléculas de água que envolvem a proteína alfa-sinucleína.
Eles então adicionaram dois sais diferentes em solução às proteínas: cloreto de sódio (NaCl), ou sal de mesa comum, e iodeto de césio (CsI). Os íons no cloreto de sódio — Na+ e Cl- — ligam-se fortemente aos íons de hidrogênio e oxigênio na água, enquanto os íons no iodeto de césio fazem ligações muito mais fracas.
Os pesquisadores descobriram que, quando o cloreto de sódio foi adicionado, as fortes ligações de hidrogênio causaram a desaceleração do movimento das moléculas de água na camada de solvatação. Isso resultou em um movimento mais lento da alfa-sinucleína e a taxa de agregação aumentou. Por outro lado, quando o iodeto de césio foi adicionado, as moléculas de água aceleraram e a taxa de agregação diminuiu.
“Em essência, quando a casca de água diminui, as proteínas têm mais tempo para interagir umas com as outras, então é mais provável que se agreguem”, disse Kaminski Schierle. “E por outro lado, quando a camada de solvatação se move mais rapidamente, as proteínas se tornam mais difíceis de capturar, então é menos provável que se agreguem.”
“Quando os pesquisadores estão rastreando um inibidor de agregação para a doença de Parkinson, eles geralmente usam uma composição de tampão, mas tem havido muito pouco pensamento sobre como esse tampão está interagindo com a própria proteína”, disse Stephens. “Nossos resultados mostram que você precisa entender a composição do solvente dentro da célula para imitar as condições que você tem no cérebro e, finalmente, acabar com um inibidor que funcione”.
“É muito importante olhar para o quadro completo, e isso não tem acontecido”, disse Kaminski Schierle. “Para testar efetivamente se um candidato a medicamento funcionará em um paciente, você precisa imitar as condições celulares, o que significa que você precisa levar tudo em consideração, como sais e níveis de pH. A falha em observar todo o ambiente celular tem limitado a campo, e pode ser por isso que ainda não temos um tratamento eficaz para a doença de Parkinson.”
A pesquisa foi apoiada em parte pela Wellcome, Alzheimer’s Research UK, Michael J Fox Foundation e Medical Research Council (MRC), parte da UK Research and Innovation (UKRI). Gabriele Kaminski Schierle é membro do Robinson College, Cambridge.
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