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Durante a adolescência, os hormônios sexuais conduzem mudanças fisiológicas significativas. Uma das experiências mais universais e às vezes angustiantes durante a adolescência é o desenvolvimento da acne – uma condição da pele que resulta do entupimento dos folículos pilosos com óleo e células mortas da pele. Para alguns indivíduos cuja acne é resistente a terapias tópicas, antibióticos sistêmicos são usados para ajudar a aliviar os sintomas e clarear a pele.
O tratamento da acne com antibióticos sistêmicos, como a minociclina, geralmente requer uso prolongado – às vezes até dois anos; no entanto, os efeitos desse uso prolongado de antibióticos são desconhecidos. Pesquisadores da Medical University of South Carolina (MUSC) mostram em trabalho publicado online em 22 de novembro no Journal of Clinical Investigation (JCI) Insight que existe uma forte ligação entre a composição do microbioma intestinal – uma comunidade de microorganismos que vivem juntos no intestino – e a maturação esquelética saudável. O uso prolongado de um antibiótico sistêmico, como a minociclina, pode ter consequências não intencionais durante o estágio crítico do desenvolvimento ósseo do adolescente.
“Há mudanças sustentadas no microbioma intestinal após a terapia sistêmica de minociclina de longo prazo que leva à redução da maturação óssea”, disse Matthew Carson, primeiro autor deste estudo e aluno de pós-graduação que estuda os efeitos do microbioma intestinal no desenvolvimento do esqueleto no laboratório Novince. .
“Do ponto de vista clínico, o tratamento com minociclina não apenas causa alterações no esqueleto em amadurecimento, mas o microbioma e o esqueleto não são capazes de se recuperar totalmente após a terapia com antibióticos”, acrescentou Chad Novince, DDS, Ph.D., pesquisador principal e associado Professor do Departamento de Ciências da Saúde Oral da Faculdade de Medicina Dentária.
Este trabalho se baseia em trabalhos anteriores do laboratório Novince, que mostraram que um coquetel antibiótico em altas doses ativou uma resposta imune pró-inflamatória que aumentou a atividade de osteoclastos comedores de ossos e prejudicou a maturação óssea. As descobertas deste estudo levaram a equipe do Novince a perguntar se havia cenários clínicos nos quais os antibióticos sistêmicos poderiam ter efeitos no esqueleto em amadurecimento.
Eles aprenderam que os médicos prescrevem minociclina como uma terapia antibiótica sistêmica para tratar a acne na adolescência. A minociclina é um membro da classe de antibióticos tetraciclina, que também inclui tetraciclina, doxiciclina e sareciclina. Esses antibióticos atuam impedindo o crescimento e a disseminação de bactérias; na acne, eles matam as bactérias que infectam os poros e diminuem certas substâncias oleosas naturais que causam acne.
Para determinar se o tratamento sistêmico com minociclina teria efeitos semelhantes no esqueleto como os tratamentos anteriores com antibióticos, Carson e Novince administraram uma dose clinicamente relevante de minociclina a camundongos durante o crescimento puberal/pós-púbere – a idade equivalente à adolescência em humanos. Eles descobriram que a terapia com minociclina não causa nenhum efeito citotóxico ou induz uma resposta pró-inflamatória – como observaram anteriormente; no entanto, houve alterações na composição do microbioma intestinal que causaram diminuição do acúmulo de massa óssea e comprometimento da maturação esquelética.
Por si só, esses dados destacam uma consequência importante, mas subestimada, do uso prolongado de antibióticos sistêmicos durante a adolescência. Mas eles também mostraram que a terapia de minociclina a longo prazo impediu a capacidade do microbioma intestinal e do esqueleto de se recuperar para um estado estável, mesmo após a interrupção da terapia.
Pesquisas iniciais sugeriram que nosso microbioma intestinal se desenvolve em um estado maduro nos primeiros anos de vida, mas essa ideia foi questionada recentemente, com investigações recentes mostrando que o microbioma intestinal continua a se desenvolver em um estado maduro e estável durante a adolescência.
“O que é realmente interessante é que, se você causar alterações no microbioma durante a fase adolescente, quando sua microbiota ainda está progredindo em direção a um estado adulto estável, você terá efeitos profundos no esqueleto em amadurecimento”, explicou Carson.
Na puberdade, acumulamos até 40% de nosso pico de massa óssea, o que se correlaciona com a maturação de nosso microbioma. Se interrompermos o sistema durante essa janela crítica de crescimento e reduzirmos nosso pico de massa óssea, talvez não consigamos mais enfrentar a tempestade da perda óssea natural como consequência do envelhecimento. Portanto, a interrupção do microbioma durante a puberdade pode ter um impacto duradouro na saúde do esqueleto e no risco de fratura.
A equipe do Novince analisou ainda mais como o microbioma poderia se comunicar e alterar a estrutura do esqueleto. Surpreendentemente, alterar o microbioma intestinal com minociclina interrompeu a comunicação normal entre o fígado e o intestino delgado. Essa comunicação gira em torno de pequenas moléculas chamadas ácidos biliares.
Normalmente, os ácidos biliares viajam do fígado para o intestino delgado para ajudar na digestão e na quebra de gorduras, mas essa visão dos ácidos biliares está se expandindo.
“Os ácidos biliares não haviam sido considerados como importantes moléculas de comunicação entre o intestino e o esqueleto”, disse Novince. “Ao alterar o microbioma intestinal, a composição dos ácidos biliares é alterada, o que influencia a fisiologia do hospedeiro, incluindo a maturação do esqueleto”.
O microbioma intestinal modifica continuamente o pool de ácidos biliares no intestino delgado. Os ácidos biliares agem então como moléculas mensageiras e se comunicam com as células hospedeiras no intestino e em locais anatômicos distantes. Por exemplo, os ácidos biliares podem estimular a formação óssea quando conversam com os osteoblastos.
Curiosamente, o microbioma intestinal alterado resultante do tratamento com minociclina gerou um conjunto diferente de ácidos biliares. Este perfil diferente de ácidos biliares não conseguiu ativar os osteoblastos formadores de osso e causou uma diminuição significativa de mais de 30% na formação e mineralização óssea.
Este trabalho exemplifica os benefícios de uma abordagem interdisciplinar para a ciência.
“Esta foi uma ciência verdadeiramente colaborativa, que é onde eu acho que estamos hoje”, disse Novince. “Para impulsionar a ciência de alto impacto, você precisa trazer especialistas de diferentes profissões e disciplinas. Tivemos a sorte de ter uma equipe realmente forte. Foi divertido – a coisa toda foi emocionante!”
Em resumo, este trabalho reforça a importância da rede de comunicação intestino-fígado-osso. Ele revela que a terapia sistêmica com minociclina tem efeitos não intencionais, profundos e duradouros no esqueleto.
“O tratamento de camundongos adolescentes com minociclina causou uma mudança no microbioma intestinal e alterou o metabolismo dos ácidos biliares”, resumiu Carson. “Descobrimos que a alteração desses ácidos biliares inibiu a função dos osteoblastos e prejudicou a maturação esquelética”.
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