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Usando novas técnicas de aprendizado de máquina, pesquisadores da UC San Francisco (UCSF), em colaboração com uma equipe da IBM Research, desenvolveram uma biblioteca molecular virtual de milhares de “frases de comando” para células, com base em combinações de “palavras” que guiavam células imunológicas para procurar e matar incansavelmente as células cancerígenas.
A obra, publicada online em 8 de dezembro de 2022, em Ciênciarepresenta a primeira vez que essas abordagens computacionais sofisticadas foram aplicadas a um campo que, até agora, progrediu amplamente por meio de ajustes ad hoc e células de engenharia com moléculas existentes, em vez de sintetizadas.
O avanço permite que os cientistas prevejam quais elementos – naturais ou sintetizados – eles devem incluir em uma célula para dar a ela os comportamentos precisos necessários para responder efetivamente a doenças complexas.
“Esta é uma mudança vital para o campo”, disse Wendell Lim, PhD, o Distinguished Professor de Farmacologia Celular e Molecular da Byers, que dirige o UCSF Cell Design Institute e liderou o estudo. “Somente tendo esse poder de previsão podemos chegar a um lugar onde possamos projetar rapidamente novas terapias celulares que realizem as atividades desejadas.”
Conheça as palavras moleculares que formam sentenças de comando celulares
Grande parte da engenharia celular terapêutica envolve a escolha ou criação de receptores que, quando adicionados à célula, permitirão que ela desempenhe uma nova função. Receptores são moléculas que ligam a membrana celular para detectar o ambiente externo e fornecer à célula instruções sobre como responder às condições ambientais.
Colocar o receptor certo em um tipo de célula imune chamada célula T pode reprogramá-lo para reconhecer e matar células cancerígenas. Esses chamados receptores de antígenos quiméricos (CARs) têm sido eficazes contra alguns tipos de câncer, mas não outros.
Lim e o principal autor Kyle Daniels, PhD, pesquisador do laboratório de Lim, focaram na parte de um receptor localizado dentro da célula, contendo cadeias de aminoácidos, conhecidas como motivos. Cada motivo atua como uma “palavra” de comando, direcionando uma ação dentro da célula. Como essas palavras são reunidas em uma “frase” determina quais comandos a célula executará.
Muitas das células CAR-T de hoje são projetadas com receptores que as instruem a matar o câncer, mas também a fazer uma pausa após um curto período de tempo, semelhante a dizer: “Derrube algumas células desonestas e depois respire fundo”. Como resultado, os cânceres podem continuar crescendo.
A equipe acreditava que, combinando essas “palavras” de maneiras diferentes, eles poderiam gerar um receptor que permitiria às células CAR-T terminar o trabalho sem fazer uma pausa. Eles criaram uma biblioteca de quase 2.400 sentenças de comando combinadas aleatoriamente e testaram centenas delas em células T para ver o quão eficazes elas eram em combater a leucemia.
O que a gramática dos comandos celulares pode revelar sobre o tratamento de doenças
Em seguida, Daniels fez parceria com o biólogo computacional Simone Bianco, PhD, gerente de pesquisa do IBM Almaden Research Center na época do estudo e agora Diretor de Biologia Computacional do Altos Labs. Bianco e sua equipe, os pesquisadores Sara Capponi, PhD, também da IBM Almeden, e Shangying Wang, PhD, que era pós-doutorando na IBM e agora está no Altos Labs, aplicaram novos métodos de aprendizado de máquina aos dados para gerar sentenças receptoras totalmente novas que eles previram seria mais eficaz.
“Mudamos algumas das palavras da frase e demos um novo significado”, disse Daniels. “Nós projetamos células T de forma preditiva que mataram o câncer sem fazer uma pausa porque a nova frase dizia a eles: ‘Elimine essas células tumorais desonestas e continue assim’.”
O emparelhamento do aprendizado de máquina com a engenharia celular cria um novo paradigma de pesquisa sinérgico.
“O todo é definitivamente maior que a soma de suas partes”, disse Bianco. “Isso nos permite obter uma imagem mais clara não apenas de como projetar terapias celulares, mas também de entender melhor as regras subjacentes à própria vida e como os seres vivos fazem o que fazem”.
Dado o sucesso do trabalho, acrescentou Capponi, “vamos estender essa abordagem a um conjunto diversificado de dados experimentais e, com sorte, redefinir o design das células T”.
Os pesquisadores acreditam que esta abordagem produzirá terapias celulares para autoimunidade, medicina regenerativa e outras aplicações. Daniels está interessado em projetar células-tronco auto-renováveis para eliminar a necessidade de doação de sangue.
Ele disse que o poder real da abordagem computacional se estende além de fazer sentenças de comando, para entender a gramática das instruções moleculares.
“Essa é a chave para fazer terapias celulares que façam exatamente o que queremos que façam”, disse Daniels. “Esta abordagem facilita o salto da compreensão da ciência para a engenharia de sua aplicação na vida real.”
Autores: Outros autores da UCSF no estudo incluem Milos Simic, Hersh Bhargava, Yuri Tonai e Wei Yu, do UCSF Cell Design Institute e do Departamento de Farmacologia Celular e Molecular.
Financiamento: Este trabalho foi financiado pelo NIH conceder U54CA244438.
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