.
Para projetar drogas que impedem o crescimento de cânceres agressivos, é útil conhecer as estruturas das proteínas que estão acelerando os motores do câncer.
Em uma série de três artigos publicados em Anais da Academia Nacional de Ciências, Cientistas da Scripps Research iluminaram a estrutura tridimensional da fosfoinositide 3-kinase alpha (PI3Kα), uma proteína frequentemente mutada em células cancerígenas. Além disso, a equipe de pesquisa lançou luz sobre como essa estrutura muda com as mutações associadas ao câncer, abrindo caminho para drogas que poderiam atingir apenas as versões mutantes.
“Esperamos que essas descobertas estruturais detalhadas levem à descoberta de medicamentos que afetam as células cancerígenas, mas não as células saudáveis”, diz o autor sênior Peter Vogt, PhD, professor do Departamento de Medicina Molecular da Scripps Research. “Isso poderia potencialmente eliminar os efeitos colaterais associados aos atuais medicamentos PI3Kα”.
PI3Kα desempenha um papel central na sobrevivência e crescimento celular. Em células saudáveis, a proteína é ativada e desativada conforme necessário. Mas em vários tipos de câncer – incluindo mama, colorretal, endometrial e cerebral – mutações no PI3Kα o tornam ativo o tempo todo, estimulando o crescimento descontrolado dos tumores. Drogas atuais que visam frear PI3Kα ligam-se a uma seção da proteína que raramente muda entre versões saudáveis e mutantes; isso significa que todo o PI3Kα no corpo está desligado. Por causa disso, esses inibidores de PI3Kα carregam uma longa lista de efeitos colaterais e toxicidades.
“Para resolver esse problema, é preciso produzir inibidores que reconheçam apenas as versões mutantes do PI3Kα”, diz Vogt. “Mas, para fazer isso, você precisa de informações estruturais sobre o que diferencia o PI3Kα mutante e hiperativo do PI3Kα normal.”
Isso não é tarefa fácil: PI3Kα é uma proteína particularmente flexível e “ondulada”, por isso é difícil obter um único instantâneo de sua estrutura. O grupo de Vogt, no entanto, descobriu que quando o PI3Kα estava ligado a um dos inibidores existentes, ele se tornava mais estável. Dentro PNAS artigos publicados em novembro de 2021 e setembro de 2022, eles usaram um tipo de técnica de imagem conhecida como microscopia eletrônica criogênica (cryo-EM) para descobrir a estrutura tridimensional de PI3Kα. Com esse conhecimento, eles primeiro examinaram a estrutura do PI3Kα ligado ao inibidor. Então, para visualizar a proteína sem o inibidor, eles usaram moléculas de reticulação para ligar diferentes partes do PI3Kα a si mesmo, estabilizando as partes mais flexíveis da proteína.
Mais recentemente, a equipe de pesquisa usou a mesma caixa de ferramentas cryo-EM para juntar a estrutura de duas versões mutantes de PI3Kα frequentemente encontradas em células cancerígenas. Esse trabalho, publicado no mês passado em PNASmostrou como alguns segmentos do PI3Kα mutado se assemelham à forma ativada do PI3Kα.
“Há mudanças estruturais bastante dramáticas”, diz Vogt. “E, no final, as alterações basicamente imitam a forma normal ativada da proteína, com a única diferença de que ela está sempre nessa estrutura ativa.”
As descobertas apontam para maneiras de usar drogas para desligar essa versão sempre ativa do PI3Kα nas células cancerígenas, sem desligar o PI3Kα saudável. A chave, diz Vogt, é que as drogas precisarão se ligar a uma parte diferente da proteína PI3Kα do que onde os inibidores PI3Kα existentes se ligam – uma parte que varia estruturalmente entre as versões saudáveis e mutantes da proteína.
Seu grupo de laboratório está acompanhando esta pesquisa com estudos adicionais revelando como as drogas atuais alteram a estrutura do PI3Kα.
Além de Vogt, os autores dos estudos, “As estruturas Cryo-EM de PI3Kα revelam mudanças conformacionais durante a inibição e ativação”, “Nanocorpos e ligações cruzadas químicas avançam na análise estrutural e funcional de PI3Kα” e “Estruturas Cryo-EM de mutações de domínio quinase e helicoidal específicas do câncer de PI3Kα,” incluem Su Yang, Jonathan R. Hart, Lynn Ueno e Alexandra Quezada da Scripps Research.
O trabalho no Scripps Research foi financiado pelo National Cancer Institute (R35 CA197582 e R50 CA243899).
.
