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Os pesquisadores caracterizaram a dinâmica das células do câncer de próstata em uma resolução de célula única ao longo do tempo da doença – desde o início até o ponto de independência do andrógeno, onde o tumor não responde mais à terapia de privação hormonal.
Seu estudo em camundongos, publicado hoje na eLife, revela uma expansão de células intermediárias que ocorre no câncer de próstata, que se correlaciona com a resistência ao tratamento e resultados clínicos ruins em humanos. Essas células são resistentes à castração, o que significa que continuam a crescer na ausência de testosterona e podem explicar como os tumores de próstata se tornam resistentes a tratamentos relacionados a hormônios.
O câncer de próstata é a forma mais diagnosticada de câncer e a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer em homens nos EUA. Isso se deve em grande parte a um conhecimento incompleto dos condutores celulares por trás da progressão da doença e ao risco de evoluir para câncer de próstata resistente à castração (CRPC).
O epitélio da próstata – um tipo de tecido do corpo que forma a superfície das glândulas e órgãos – é tipicamente composto por dois tipos de células epiteliais: células basais e células luminais altamente diferenciadas (células com forma alterada). No entanto, foi proposto anteriormente um intermediário mais resistente à castração, semelhante a um caule, das células luminais.
“Tem sido sugerido que as células luminais normais são capazes de fazer a transição para essas células progenitoras em condições de castração”, diz o principal autor Alexandre Germanos, candidato a PhD em Biologia Molecular e Celular na Universidade de Washington, EUA, e aluno de pós-graduação na Divisão de Biologia Humana, Fred Hutchinson Cancer Center, EUA. “Há evidências de que essas células contribuem para o desenvolvimento inicial de tumores na próstata e resistência ao tratamento em cânceres avançados, embora isso ainda não tenha sido confirmado em outros modelos de CRPC”.
Para estudar isso ainda mais, Germanos e seus colegas usaram um modelo de rato de CRPC para criar um ‘atlas da composição e evolução celular da próstata’ ao longo do curso da doença.
Um gene chamado Pten, que codifica uma enzima supressora de tumor, é inativa na maioria dos pacientes com câncer de próstata avançado. A equipe usou uma técnica chamada sequenciamento de RNA de célula única para comparar as populações de células epiteliais e não epiteliais em camundongos saudáveis e aqueles sem Pten.
Na próstata de camundongos saudáveis, eles observaram vários tipos de células epiteliais – células progenitoras basais, luminais e luminais. Na próstata de camundongos sem Pten, eles observaram uma expansão de células intermediárias luminais, provavelmente derivadas de três fontes celulares – células basais, células progenitoras luminais e células luminais diferenciadas. Isso sugere que as células basais podem se transformar em células intermediárias após Pten eliminação, apoiando outras descobertas no campo. A equipe também observou uma expansão adicional de células intermediárias cancerígenas após a privação hormonal, o que aumentou significativamente a diversidade de células dentro de um tumor (conhecida como heterogeneidade do tumor). Eles demonstraram que essa heterogeneidade pode ser restringida pela inibição da síntese de proteínas.
A equipe então procurou caracterizar os efeitos dessa expansão celular intermediária induzida pela privação hormonal. Nas células intermediárias, eles descobriram que uma assinatura de 5 genes é especificamente enriquecida. Usando dois conjuntos de dados de sequenciamento de RNA em massa de pacientes com câncer de próstata, eles mostraram que a assinatura está associada à resistência ao tratamento e a resultados clínicos ruins. Além disso, a assinatura é enriquecida em um subconjunto de células metastáticas de câncer de próstata humano – tumores que são capazes de se espalhar – mas não nas células tumorais primárias.
Essas descobertas sugerem que uma assinatura de 5 genes derivada de modelos de camundongos de câncer de próstata pode ter importância na compreensão da doença humana. A presença dessa assinatura gênica pode servir como uma ferramenta de prognóstico útil para prever a resistência ao tratamento e os resultados em pacientes. Os autores pedem mais estudos para validar o papel dessa assinatura e das populações de células intermediárias em indivíduos com câncer de próstata.
Sua análise também revelou que a próstata em camundongos sem Pten é altamente enriquecido para células imunológicas que promovem a produção de tumores, criando um microambiente que ajuda os tumores a escapar da supressão pelo sistema imunológico. Macrófagos pró-tumorigênicos, um tipo de célula especializada envolvida na destruição de organismos nocivos, são recrutados por células epiteliais e um tipo de célula que contribui para a formação do tecido conjuntivo, chamados fibroblastos. Isso sugere que interromper o recrutamento de macrófagos associados ao tumor pode ser uma estratégia válida para superar a resistência à imunoterapia no câncer de próstata.
“No geral, nosso trabalho destaca vários tipos de células epiteliais e imunes que são cruciais para o início e a progressão do câncer de próstata e lança luz sobre as interações entre populações de células específicas que contribuem para a resistência à castração”, conclui o autor sênior Andrew Hsieh, professor associado no Divisão de Biologia Humana, Centro de Câncer Fred Hutchinson e Departamento de Medicina e Ciências do Genoma (afiliado), Universidade de Washington.
“Queríamos fornecer um recurso amplo e pesquisável para pesquisadores de câncer e incentivar mais pesquisas na área. Portanto, desenvolvemos um site interativo e acessível ao público que permite aos cientistas executar consultas específicas de células e genes em todas as 50.780 células analisadas em nosso estudo”.
Fonte da história:
Materiais fornecidos por eLife. Observação: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e tamanho.
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