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Pesquisadores do National Institutes of Health publicaram uma avaliação de 13 estudos que adotaram uma abordagem genótipo-primeiro para atendimento ao paciente. Essa abordagem contrasta com a típica abordagem de primeiro fenótipo para a pesquisa clínica, que começa com os achados clínicos. Uma abordagem que prioriza o genótipo no atendimento ao paciente envolve a seleção de pacientes com variantes genômicas específicas e, em seguida, o estudo de suas características e sintomas; esta descoberta revelou novas relações entre genes e condições clínicas, ampliou as características e sintomas associados a distúrbios conhecidos e ofereceu insights sobre distúrbios recém-descritos. O estudo foi publicado no Jornal Americano de Genética Humana.
“Demonstramos que a pesquisa do genótipo pode funcionar, especialmente para identificar pessoas com doenças raras que, de outra forma, não teriam sido levadas à atenção clínica”, diz Caralynn Wilczewski, Ph.D., consultora genética do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano ( NHGRI) Reverse Phenotyping Core e primeiro autor do artigo.
Normalmente, para tratar condições genéticas, os pesquisadores primeiro identificam os pacientes que apresentam sintomas e, em seguida, procuram variantes nos genomas dos pacientes que possam explicar essas descobertas. No entanto, isso pode levar a um viés porque os pesquisadores estão estudando achados clínicos com base em sua compreensão do distúrbio. A abordagem do fenótipo primeiro limita os pesquisadores a entender todo o espectro de sintomas dos distúrbios e as variantes genômicas associadas.
“A genômica tem o potencial de transformar a medicina reativa em medicina preventiva”, disse Leslie Biesecker, MD, investigadora distinta do NIH, diretora do NHGRI’s Center for Precision Health Research e autora sênior do artigo. “Estudar como adotar uma abordagem de genótipo primeiro para a pesquisa pode nos ajudar a aprender como modelar a medicina preditiva e de precisão no futuro”.
O estudo documenta três tipos de descobertas a partir de uma abordagem que prioriza o genótipo.
Primeiro, os pesquisadores descobriram que essa abordagem ajudou a descobrir novas relações entre variantes genômicas e características clínicas específicas. Por exemplo, um estudo do NIH descobriu que ter mais de duas cópias do gene TPSAB1 estava associado a sintomas relacionados ao trato gastrointestinal, tecidos conjuntivos e sistema nervoso.
Em segundo lugar, essa abordagem ajudou os pesquisadores a encontrar novos sintomas relacionados a um distúrbio que os médicos anteriormente não percebiam porque o paciente não apresentava os sintomas típicos. Os pesquisadores do NHGRI identificaram uma pessoa com uma variante genômica associada a um distúrbio metabólico conhecido. Testes adicionais descobriram que o indivíduo tinha altos níveis de certas substâncias químicas em seu corpo associadas ao distúrbio, apesar de apresentar apenas sintomas menores.
Em terceiro lugar, essa abordagem permitiu que os pesquisadores determinassem a função de variantes genômicas específicas, o que tem o potencial de ajudar os médicos a entender os distúrbios recém-descritos. Por exemplo, em um estudo, os pesquisadores do NHGRI e seus colaboradores descobriram que uma variante genômica estava associada à disfunção imunológica no nível molecular nas células sanguíneas.
Os 13 estudos que implementaram uma abordagem de genótipo primeiro usaram dados genômicos do Núcleo de Fenotipagem Reversa do NHGRI no Centro de Pesquisa em Saúde de Precisão. O núcleo agrega dados genômicos de programas como o ClinSeq(R) e o Protocolo de Sequenciamento Centralizado do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID), que juntos permitiram que análises fossem realizadas em mais de 16.000 participantes de pesquisas que passaram por sequenciamento de genoma ou exoma.
Os dados de sequenciamento de exoma e genoma de participantes que consentiram com o amplo compartilhamento de dados genômicos e recontatos para futuros estudos de pesquisa estão atualmente disponíveis para pesquisadores internos do NIH por meio do navegador de dados genômicos de fenótipo reverso para identificar variantes genômicas de interesse para suas próprias pesquisas.
“É importante ressaltar que fornecemos uma estrutura para outras instituições criarem programas de pesquisa que permitem estudos de genótipo primeiro. Com mais programas adotando essa abordagem, podemos estudar melhor o potencial preditivo da medicina genômica”, disse Clesson Turner, MD, diretor do NHGRI’s Reverse Phenotyping Core e autor sênior do artigo.
A estrutura inclui amplo compartilhamento de dados genômicos com a capacidade de contatar novamente os participantes explicitamente declarados durante o processo de consentimento informado. Os pesquisadores do NHGRI recomendam que as instituições que pretendem estabelecer centros de genótipo primeiro criem planos estratégicos, especialmente para decidir quais descobertas genômicas serão retornadas, o que pode envolver serviços de aconselhamento genético. É importante ressaltar que, de acordo com o estudo, os pesquisadores devem se comunicar ativamente com os participantes do estudo para construir relacionamentos de longo prazo informados e confiáveis.
“No futuro, à medida que mais pesquisadores adotarem essa abordagem, esperamos identificar mais pessoas que possam ser ajudadas pela disponibilidade de sua sequência de genoma, especialmente à medida que populações mais diversas se juntarem aos estudos de sequenciação de genoma”, disse o Dr. Wilczewski.
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