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Pesquisadores usaram moscas-das-frutas para decifrar uma conexão inexplicável entre a doença de Alzheimer e uma variação genética, revelando que ela causa a morte de neurônios.
As descobertas da equipe liderada pelo WEHI revelam uma possível causa da neurodegeneração nos estágios iniciais da doença de Alzheimer e abrem as portas para o desenvolvimento futuro de novos tratamentos para doenças cognitivas.
Num relance
- Uma forte ligação genética entre a doença de Alzheimer e o gene mitocondrial TOMM40 foi observada por mais de uma década, mas nunca foi explicada.
- Usando um modelo bem estabelecido de doença neurodegenerativa da mosca da fruta, os pesquisadores obtiveram uma nova visão sobre esse link e como ele leva à morte de neurônios.
- A pesquisa melhora nossa compreensão dos estágios pré-clínicos de doenças cognitivas associadas ao envelhecimento e aponta caminhos anteriormente inexplorados para o desenvolvimento de novas terapias.
Acredita-se que mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo vivam com a doença de Alzheimer ou outras formas de demência. Na Austrália, existem até 487.500 pessoas vivendo com demência. Não há cura conhecida para a doença, mas a intervenção precoce pode ajudar a prevenir a progressão da doença.
A nova pesquisa aumenta nosso conhecimento de como a morte celular e as vias de controle de qualidade estão envolvidas na neurodegeneração e revela alvos potenciais para intervenção precoce em condições cognitivas.
Lacuna na pesquisa de demência
Existe uma forte ligação genética entre o aumento dos níveis do gene mitocondrial TOMM40 e a doença de Alzheimer, mas os mecanismos subjacentes a esse fenômeno são amplamente desconhecidos.
Essa conexão tem sido difícil de desvendar porque esse gene é vizinho do ‘gene do Alzheimer’ – ApoE4 — o preditor mais forte de início tardio da doença de Alzheimer.
Mas um trabalho recente mostrou que uma variação genética que causa superprodução de TOMM40 pode causar encolhimento do cérebro, independente do gene de Alzheimer.
A pesquisadora principal, Agalya Periasamy, disse que as descobertas despertaram a curiosidade da equipe, levando-os a investigar como o excesso de TOMM40 causa a neurodegeneração subjacente à doença de Alzheimer.
“Se pudermos descompactar isso, poderemos encontrar uma nova maneira de intervir no processo para evitar que os neurônios morram”, disse o Dr. Periasamy.
“Atualmente, não temos bons tratamentos para a doença de Alzheimer e precisamos urgentemente de novas opções.
“Nossa pesquisa oferece um possível caminho alternativo para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas muito necessárias para esta doença devastadora”.
modelo de mosca de fruta
A equipe do WEHI e da Australian National University usou um modelo comum de doença neurodegenerativa, a mosca da fruta, para explorar possíveis conexões entre níveis elevados de TOMM40 e o mal de Alzheimer.
Os olhos das moscas-das-frutas contêm células chamadas fotorreceptores, que são neurônios especializados, tornando-os ideais para pesquisas sobre neurodegeneração.
Para investigar como uma superabundância de TOMM40 estava ligada à neurodegeneração, a equipe modificou geneticamente as moscas da fruta para produzir muita proteína Tom40, a proteína produzida pelo gene TOMM40, e observou o efeito.
Eles descobriram que o enriquecimento da proteína causou morte celular acentuada na retina, com a quantidade de degeneração correspondente ao nível da proteína.
Depois de procurar a causa da morte do tecido ocular, o Dr. Periasamy encontrou evidências de um tipo específico de morte celular chamada apoptose, normalmente envolvida na renovação e manutenção celular regular.
“Observamos os olhos das larvas de moscas ao microscópio e encontramos um aumento de uma proteína que marca a ativação da apoptose, chamada ‘caspase-3’ em humanos. Isso nos confirmou que a apoptose era o elo perdido que procurávamos, ” ela disse.
Complexo proteico TOM e morte celular
O Tom40 faz parte de um complexo proteico maior chamado “TOM” que se monta na mitocôndria, onde sua principal função é importar proteínas essenciais.
A equipe investigou o impacto do Tom40 excessivo e descobriu que a formação do complexo TOM foi enviada para o overdrive. Isso desequilibra as mitocôndrias e ativa a apoptose.
“Embora os dados mostrem que o gatilho para a morte celular é uma superabundância da montagem TOM, não encontramos evidências de que a importação de proteínas esteja envolvida na neurodegeneração”, disse o investigador principal Dr. Jacqui Gulbis.
“Nossas descobertas identificam um novo ponto de entrada nas vias de controle de qualidade celular que podem ser direcionadas para interromper a neurodegeneração induzida por TOMM40.
“Embora esta pesquisa ainda esteja em seus estágios iniciais, será emocionante explorar e explorar a relação entre a apoptose ligada ao TOMM40 e a doença de Alzheimer para estabelecer as bases para o desenvolvimento de novas terapias para condições cognitivas”.
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