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A epilepsia está presente em 4% da população e está entre os distúrbios cerebrais mais comuns em crianças. A medicina moderna pode prevenir a maioria das recorrências de convulsões, mas aproximadamente 20% dos pacientes não respondem ao tratamento.
Nesses casos, o motivo pode se originar em manchas de tecido cerebral danificado ou anormal conhecido como “malformações do desenvolvimento cortical” (MCD), que resulta em um grupo diversificado de distúrbios do neurodesenvolvimento. A ressecção cirúrgica ou remoção do adesivo pode curar as convulsões, e a cirurgia de epilepsia para melhorar os resultados neurológicos é agora uma parte fundamental do arsenal médico moderno, mas o que causa os adesivos permanece um mistério.
Escrito na edição de 12 de janeiro de 2023 da Genética da Naturezapesquisadores da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego e do Rady Children’s Institute for Genomic Medicine, em colaboração com um consórcio internacional de mais de 20 hospitais infantis em todo o mundo, relatam um avanço significativo na compreensão das causas genéticas do MCD.
Membros do Focal Cortical Dysplasia Neurogenetics Consortium investigaram 283 ressecções cerebrais de crianças em uma variedade de tipos de MCD, com o consentimento dos pais, procurando possíveis causas genéticas. Como a maior parte do tecido cerebral dessas crianças é normal, os cientistas se concentraram nas mutações presentes em um pequeno subconjunto de células cerebrais, um fenômeno denominado mosaicismo somático genético.
“Esta foi uma jornada de uma década, reunindo especialistas de todo o mundo, para recrutar pacientes para este estudo”, disse o autor sênior do estudo Joseph Gleeson, MD, Rady Professor of Neuroscience na UC San Diego School of Medicine e diretor de pesquisa em neurociência. no Rady Children’s Institute for Genomic Medicine. “Até recentemente, a maioria dos hospitais não estudava tecido cerebral ressecado por causas genéticas. O consórcio organizou um biobanco para armazenar tecido para análise de mosaicismo de alto rendimento.”
Pesquisas anteriores de Gleeson e colegas mostraram que o mosaicismo somático genético na via de sinalização mTOR era um fator contribuinte, disse o co-primeiro autor Changuk Chung, PhD, pós-doutorado no laboratório de Gleeson.
“Mas a maioria dos pacientes permanece sem diagnóstico, o que dificulta o tratamento. Testamos mutações ocultas, detectáveis apenas expandindo muito o tamanho da coorte e aprimorando os métodos para que os resultados pudessem ser significativos. Colaboramos para resolver gargalos técnicos e logísticos. As peças se encaixaram , mas demorou 10 anos.”
A equipe conduziu descobertas genômicas intensivas usando algoritmos de mosaico somático de última geração desenvolvidos pela Rede de Mosaicismo Somático do Cérebro patrocinada pelo National Institutes of Health, da qual a UC San Diego é membro.
“Fizemos o nosso melhor para detectar mutações em apenas 1% das células”, disse o co-primeiro autor Xiaoxu Yang, PhD, um bolsista de pós-doutorado no laboratório de Gleeson. “Inicialmente falhamos. Para resolver esses problemas, precisávamos desenvolver novos métodos de inteligência artificial para superar as barreiras de sensibilidade e especificidade.”
A equipe finalmente identificou 69 genes diferentes portadores de mutações cerebrais somáticas, a maioria dos quais nunca havia sido relatada anteriormente em MCD.
“Podemos traçar paralelos com o campo do câncer porque essas mutações interrompem a função celular e precisam ser ressecadas”, disse o co-primeiro autor Chung. “No entanto, ao contrário das células cancerígenas, as células cerebrais em sua maioria não se dividem, então essas células se comportam mal estimulando ataques epilépticos. A questão que surgiu foi se as mutações genéticas recém-descobertas eram suficientes para causar a doença MCD”.
Gleeson disse que os cientistas descobriram que os genes convergiram na sinalização de cálcio, expressão gênica e funções sinápticas, e observaram que, quando as mutações foram introduzidas em um modelo de camundongo, foram observadas anormalidades semelhantes às observadas em pacientes. Os autores do estudo sugerem que as descobertas podem ser usadas para melhorar o diagnóstico e desenvolver curas para a doença MCD.
“Os genes MCD em cérebros de pacientes demonstraram papéis críticos durante o desenvolvimento cortical”, disse Gleeson. “Essas descobertas podem levar a novas classificações moleculares para MCD e, finalmente, a terapias personalizadas para epilepsia”.
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