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As células protegem zelosamente a integridade de seus genomas, porque os danos podem levar ao câncer ou à morte celular. O genoma – o conjunto completo de DNA de uma célula – é mais vulnerável enquanto está sendo duplicado antes de uma célula se dividir. As células cancerígenas estão constantemente se dividindo, então seus genomas estão constantemente em perigo.
Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, identificaram uma via de sinalização previamente desconhecida que as células usam para proteger seu DNA enquanto ele está sendo copiado. As descobertas, publicadas em 24 de janeiro na revista Célula Molecularsugerem que o direcionamento dessa via pode potencialmente aumentar a potência da terapêutica contra o câncer.
“Uma célula que não pode proteger seu genoma vai morrer”, disse o autor sênior Zhongsheng You, PhD, professor de biologia celular e fisiologia. “Toda essa via que descobrimos existe para proteger o genoma para que a célula possa sobreviver diante do estresse de replicação. Ao combinar inibidores dessa via com drogas quimioterápicas que visam o processo de replicação do DNA, poderíamos potencialmente tornar essas drogas mais eficazes.”
O estresse de replicação ocorre quando a maquinaria de duplicação de DNA da célula enfrenta problemas para copiar o genoma. Certos trechos de DNA são inerentemente difíceis de copiar, porque contêm muitas sequências repetidas. Fatores que danificam o DNA, como radiação e moléculas tóxicas, também causam estresse de replicação, assim como a ativação de genes causadores de câncer. Dezenas de medicamentos contra o câncer, incluindo medicamentos amplamente utilizados, como cisplatina e doxorrubicina, agem danificando o DNA e aumentando o estresse de replicação.
Você estuda como as células protegem seus genomas enquanto estão sendo duplicadas. No início de sua carreira, ele trabalhou na via de proteção do genoma ATR-Chk1 – uma via que controla o ciclo de divisão celular e evita que a maquinaria de replicação paralisada falhe totalmente e cause quebras no DNA. Nos últimos oito anos, ele e sua equipe têm meticulosamente reunido outras vias de proteção do genoma até então desconhecidas. Com este novo estudo, a peça final do quebra-cabeça se encaixou.
O processo que eles descobriram é o seguinte: quando o maquinário de duplicação do DNA para, uma proteína chamada Exo1, que normalmente segue atrás do maquinário, fica um pouco fora de controle. O trabalho do Exo1 é realizar o controle de qualidade cortando pedaços de DNA copiados incorretamente, mas quando o maquinário para de avançar, o Exo1 começa a cortar aleatoriamente, separando pedaços de DNA que saem do núcleo e entram na parte principal do a célula. O DNA não é encontrado fora do núcleo em condições normais, então sua presença na parte principal da célula dispara um alarme. Ao encontrar um fragmento de DNA, uma molécula sensora desencadeia uma cascata de eventos moleculares, incluindo a liberação do íon cálcio de uma organela celular conhecida como retículo endoplasmático, que por sua vez desliga o Exo1, impedindo-o de fragmentar ainda mais o genoma. até que o problema com o maquinário possa ser corrigido.
Este estudo mais recente descreve a descoberta de fragmentos de DNA como o sinal de alerta que desencadeia toda a resposta de proteção do genoma. O estudo foi conduzido pelo primeiro autor, Shan Li, PhD, como pesquisador de pós-doutorado e depois como cientista da equipe no laboratório de You. Li é agora professor assistente na Escola de Medicina da Universidade de Zhejiang em Hangzhou, China. O co-autor Lingzhen Kong, um estudante de pós-graduação, também fez importantes contribuições para o estudo.
Ao longo dos anos, You e seus colegas identificaram oito fatores proteicos envolvidos nessa via de proteção do genoma. A maioria deles já tem inibidores em desenvolvimento que podem ser reaproveitados para estudos de câncer.
“Agora que temos o caminho, queremos saber se ele pode ser direcionado para o tratamento do câncer”, disse You. “Os cânceres de pulmão, ovário e mama estão intrinsecamente sob estresse de replicação. Outros cânceres são colocados sob estresse de replicação por drogas quimioterápicas. “
Várias das proteínas nesta via também desempenham um papel em outros processos biológicos críticos, incluindo imunidade, metabolismo e autofagia, o processo pelo qual as células decompõem seus próprios materiais indesejados.
“Uma das coisas mais empolgantes sobre esse caminho é como ele se cruza com tantos outros caminhos”, disse You. “Tenho me concentrado no câncer, mas muito disso também pode se aplicar a doenças autoimunes. Duas das proteínas que identificamos foram ligadas à ativação crônica da resposta imune e à doença autoimune. Queremos entender a relação entre essa replicação… a via de resposta ao estresse e a via de resposta imune inata. O trabalho que fazemos é muito básico e é muito emocionante conectar os pontos entre esses processos fundamentais e ver como eles se relacionam com a saúde e a doença humana.”
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