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Uma equipe de investigadores do Hospital Geral de Massachusetts (MGH), membro fundador do Mass General Brigham (MGB) e do Mass General for Children (MGfC) identificou – pela primeira vez – a mutação em um único gene não codificador de um jovem paciente responsável pela doença extremamente rara conhecida como síndrome de disfunção multissistêmica do músculo liso (MSMDS), que causa profundo comprometimento cerebrovascular, gastrointestinal e urológico.
Para a família da criança, a descoberta ajudou a desvendar o mistério de uma condição que afligia seu filho desde o nascimento e agora permitirá que os médicos iniciem o tratamento para diminuir o risco de derrames futuros.
As descobertas da equipe foram relatadas em O jornal da investigação clínica.
“Milhares de outras famílias vivem com o fardo de crianças com doenças não diagnosticadas, cujas vidas podem mudar significativamente com a ajuda das pesquisas e tecnologias mais recentes para esclarecer o que geralmente são distúrbios hereditários”, diz a autora sênior Patricia Musolino, MD, PhD, um neurologista vascular e de cuidados intensivos no MGH e uma autoridade reconhecida globalmente em MSMDS.
“A criança que avaliamos esteve em cinco outros hospitais antes do Mass General, que faz parte do estudo Harvard Clinical Site of the Undiagnosed Diseases Network (UDN), financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde. Sem aquela equipe especializada de especialistas sob o mesmo teto , teria sido impossível chegar ao diagnóstico que fizemos para esta criança.”
Pesquisas anteriores mostraram uma mutação no gene codificador ACTA2 ser comumente associada à síndrome de disfunção multissistêmica do músculo liso, que impede que o músculo liso em todo o corpo se contraia e funcione adequadamente.
No caso do jovem paciente com MGH, a doença foi caracterizada por múltiplos derrames iniciados aos três anos de idade, juntamente com problemas graves de intestino, bexiga e alimentação. O teste genético padrão não detectou uma mutação no gene ACTA2 como a fonte do problema.
A equipe da Rede de Doenças Não Diagnosticadas do MGH foi a primeira a juntar todas as peças clínicas.
Os co-autores David Sweetser, MD, PhD, e Lauren Briere, MS, CGC, restringiram a pesquisa a uma única variante de nucleotídeo no gene MIR145um gene de microRNA.
A equipe seguiu com uma análise molecular detalhada que confirmou que a variante afeta a expressão de várias proteínas do citoesqueleto e a função das células musculares lisas. O avanço genético representa apenas o sexto distúrbio monogenético registrado (resultante da disfunção de um único gene) atribuído à classe de genes microRNA (miRNA).
“Apesar dos grandes avanços nos testes genéticos que agora nos permitem sequenciar rotineiramente todo o genoma, um grande número de pacientes com suspeita de distúrbios genéticos ainda permanece sem diagnóstico”, observa Sweetser. “Uma razão para isso pode ser que praticamente todos os testes genéticos realizados hoje se concentram em genes codificadores de proteínas. O UDN nos permitiu aprofundar muito, além dos testes clínicos padrão.
“A descoberta de mutações causadoras de doenças em genes reguladores não codificadores de proteínas, como este microRNA, abre uma nova fronteira em nossa busca por respostas que podem impactar o atendimento ao paciente”.
“Acontece que o paciente MIR145 variante realmente causa as mesmas alterações celulares que resultam do bem descrito causador de MSMDS ACTA2 variantes”, diz Briere.
“Essa descoberta significou que fomos capazes de identificar pela primeira vez um segundo gene que interage com ACTA2 para influenciar o comportamento do músculo liso”, acrescenta o co-autor Mark Lindsay, MD, PhD, cardiologista do MGfC.
“Mais importante, porém, é o impacto que pode ter sobre o paciente com MGH, cuja condição confundiu os médicos por tanto tempo”, acrescenta Lindsay.
“A mensagem esperançosa deste caso é que a pesquisa genética avançada pode mudar o curso de uma doença não apenas para uma família, mas potencialmente para outras que enfrentam a mesma condição debilitante”, diz Musolino. “Mas isso só acontecerá se a Undiagnosed Diseases Network, da qual o Mass General tem a sorte de fazer parte, for capaz de expandir significativamente sua pesquisa por meio do financiamento do NIH”.
Musolino é co-diretor do Pediatric Stroke and Cerebrovascular Service, MGfC, e professor assistente de Neurologia na Harvard Medical School (HMS). Lindsay é professora assistente de Medicina, HMS.
O autor principal Christian Lacks Lino Cardenas, PhD, é um instrutor em Medicina no Cardiovascular Research Center, Mass General Research Institute. A co-autora Briere é uma conselheira genética no MGH, trabalhando no estudo da UDN.
Sweetser é um geneticista médico, principal investigador principal da UDN no MGH e chefe de Genética Médica e Metabolismo no MGH e MGfC
O estudo foi financiado pelo National Institutes of Health através da Undiagnosed Diseases Network e do Caitlin and Rich Hill Family Fund for Undiagnosed Diseases no MGH.
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