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O tratamento do câncer envolve rotineiramente a retirada dos gânglios linfáticos próximos ao tumor, caso contenham células cancerígenas metastáticas. Mas novas descobertas de um ensaio clínico de pesquisadores da UC San Francisco e Gladstone Institutes mostram que a imunoterapia pode ativar células T que combatem tumores em gânglios linfáticos próximos.
O estudo, publicado em 16 de março de 2023 na Célulasugere que deixar os gânglios linfáticos intactos até depois da imunoterapia pode aumentar a eficácia contra tumores sólidos, dos quais apenas uma pequena fração responde atualmente a esses novos tipos de tratamentos.
A maioria das imunoterapias visa apenas revigorar as células T no tumor, onde muitas vezes se esgotam lutando contra as células cancerígenas do tumor. Mas a nova pesquisa mostra que permitir que o tratamento ative a resposta imune dos gânglios linfáticos também pode desempenhar um papel importante na condução de uma resposta positiva à imunoterapia.
“Este trabalho realmente muda nosso pensamento sobre a importância de manter os gânglios linfáticos no corpo durante o tratamento”, disse Matt Spitzer, PhD, pesquisador do Parker Institute for Cancer Immunotherapy e Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology e autor sênior do estudo. .
Os gânglios linfáticos são frequentemente removidos porque são normalmente o primeiro local onde as células cancerígenas metastáticas aparecem e, sem cirurgia, pode ser difícil determinar se os gânglios contêm metástases.
“A imunoterapia é projetada para iniciar a resposta imune, mas quando removemos os gânglios linfáticos próximos antes do tratamento, estamos essencialmente removendo os principais locais onde as células T vivem e podem ser ativadas”, disse Spitzer, observando que as evidências que apoiam a remoção de gânglios linfáticos é de estudos mais antigos que antecedem o uso de imunoterapias de hoje.
Mire nos gânglios linfáticos, não no tumor
Os pesquisadores têm trabalhado amplamente sob a suposição de que a imunoterapia contra o câncer funciona estimulando as células imunológicas dentro do tumor, disse Spitzer. Mas em um estudo de 2017 em camundongos, Spitzer mostrou que as drogas de imunoterapia estão realmente ativando os gânglios linfáticos.
“Esse estudo mudou nossa compreensão de como essas terapias podem funcionar”, disse Spitzer. Em vez da imunoterapia bombear as células T no tumor, disse ele, as células T nos gânglios linfáticos são provavelmente a fonte das células T que circulam no sangue. Essas células circulantes podem então entrar no tumor e matar as células cancerígenas.
Tendo demonstrado que os gânglios linfáticos intactos podem moderar o controle do câncer em camundongos, a equipe de Spitzer queria saber se o mesmo aconteceria em pacientes humanos. Eles optaram por projetar um estudo para pacientes com câncer de cabeça e pescoço devido ao alto número de gânglios linfáticos nessas áreas.
O estudo inscreveu 12 pacientes cujos tumores ainda não haviam metástase além dos gânglios linfáticos. Normalmente, esses pacientes seriam submetidos a cirurgia para remover o tumor, seguido de outros tratamentos, se recomendado.
Em vez disso, os pacientes receberam um único ciclo de um medicamento de imunoterapia chamado atezolizumabe (anti-PD-L1), produzido pela Genentech, patrocinadora do estudo. Uma ou duas semanas depois, a equipe de Spitzer mediu o quanto o tratamento ativou o sistema imunológico dos pacientes.
O tratamento também incluiu a remoção cirúrgica do tumor de cada paciente e dos gânglios linfáticos próximos após a imunoterapia e a análise de como a imunoterapia os afetou.
A equipe descobriu que, após a imunoterapia, as células T que matam o câncer nos gânglios linfáticos começaram a entrar em ação. Eles também encontraram um número maior de células imunes relacionadas no sangue dos pacientes.
Spitzer atribui parte do sucesso do teste ao seu design, que permitiu à equipe obter muitas informações de um pequeno número de pacientes, observando o tecido antes e depois da cirurgia e realizando análises detalhadas.
“Ser capaz de coletar o tecido da cirurgia logo após os pacientes terem recebido a droga foi uma oportunidade realmente única”, disse ele. “Fomos capazes de ver, no nível celular, o que a droga estava fazendo com a resposta imune”.
Seria difícil obter esse tipo de percepção de um estudo mais tradicional em pacientes com doença em estágio avançado, que normalmente não se beneficiariam de uma cirurgia após a imunoterapia.
Metástases inibem a resposta imune
Outro benefício do desenho do estudo foi que ele permitiu aos pesquisadores comparar como o tratamento afetou os gânglios linfáticos com e sem metástases, ou um segundo crescimento de câncer.
“Ninguém havia examinado linfonodos metastáticos dessa maneira antes”, disse Spitzer. “Pudemos ver que as metástases prejudicaram a resposta imune em relação ao que vimos nos gânglios linfáticos saudáveis”.
Pode ser que as células T nesses linfonodos metastáticos tenham sido menos ativadas pela terapia, disse Spitzer. Se assim for, isso poderia explicar, em parte, o mau desempenho de alguns tratamentos de imunoterapia.
Ainda assim, a terapia induziu atividade de células T suficiente nos gânglios linfáticos metastáticos para considerar deixá-los por um curto período de tempo até o término do tratamento. “A remoção dos gânglios linfáticos com células cancerígenas metastáticas provavelmente ainda é importante, mas removê-los antes do tratamento imunoterápico pode significar jogar o bebê fora com a água do banho”, disse Spitzer.
Um objetivo subsequente do estudo atual é determinar se a administração de imunoterapia antes da cirurgia protege contra a recorrência de tumores no futuro. Os pesquisadores não saberão a resposta até que tenham a chance de monitorar os participantes por vários anos.
“Minha esperança é que, se pudermos ativar uma boa resposta imunológica antes que o tumor seja removido, todas essas células T permaneçam no corpo e reconheçam as células cancerígenas se elas voltarem”, disse Spitzer.
Em seguida, a equipe planeja estudar melhores tratamentos para pacientes com linfonodos metastáticos, usando drogas que seriam mais eficazes na reativação de suas respostas imunes.
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