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Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Lund determinaram um novo mecanismo que liga o metabolismo dos ácidos ribonucleicos, RNA, ao desenvolvimento de leucemia em pacientes com síndrome mielodisplásica, MDS. Em um estudo publicado no Célula Molecular jornal, eles explicam o que faz com que as células-tronco hematopoiéticas adquiram características malignas no câncer.
O splicing de RNA é um importante nexo de regulação da expressão gênica, moldando a identidade celular durante o desenvolvimento, frequentemente alterada em cânceres humanos. Este processo é mediado por uma maquinaria molecular complexa conhecida como spliceossoma, que permite a produção de proteínas múltiplas e funcionalmente distintas a partir de genes únicos.
Uma equipe de pesquisadores liderada pelo Dr. Cristian Bellodi descobriu recentemente um mecanismo de controle genético hardwired que modula componentes spliceossomais individuais, conhecidos como fatores de splicing, em células que abrigam lesões oncogênicas comuns em cânceres humanos.
Este trabalho destacou as proteínas de splicing do núcleo, incluindo SF3B1, frequentemente mutadas em vários tipos de câncer. As mutações do fator de splicing são particularmente prevalentes na SMD, um grupo de distúrbios hematológicos heterogêneos caracterizados por células-tronco sanguíneas defeituosas e um alto risco de desenvolvimento de leucemia. “As evidências acumuladas estão destacando o papel do splicing aberrante no câncer, mesmo na ausência de mutações nos fatores de splicing. No entanto, pouco se sabe sobre a contribuição dos fatores de splicing não mutados na evolução do tumor”, explicam os pesquisadores.
A equipe começou investigando como os níveis de SF3B1 não mutante, um componente central do spliceossoma, contribuem para a doença MDS. Com o grupo da Prof. Eva Hellström-Lindberg no Karolinska Institute, Maciej Cieśla e colegas de trabalho descobriram a regulação dinâmica dos níveis de SF3B1 durante a transformação maligna de SMD em leucemia.
“Surpreendentemente, descobrimos que a proteína SF3B1 se acumula em pacientes com SMD para garantir a integridade do genoma por meio da regulação do splicing. O bloqueio desse mecanismo acelera drasticamente a progressão para leucemia agressiva”, observa Maciej Cieśla, pós-doutorando no grupo de RNA e biologia de células-tronco da tLund University Stem Cell Center e primeiro autor do estudo. Agora, líder de grupo na IMOL, na Polônia.
Os autores investigaram ainda mais os determinantes moleculares que controlam a produção de SF3B1 durante a transição para a leucemia. Esses estudos levaram à descoberta revolucionária de que a síntese de SF3B1 depende de uma única marca de modificação química do RNA, conhecida como N6-metiladenosina, m6A, depositada em seu RNA mensageiro.
“Descobrimos que a presença da modificação do RNA m6A fornece um “sinal de parada” que regula a produção de SF3B1, um evento crítico que afeta o acúmulo de danos ao DNA em células leucêmicas”, explica Maciej Cieśla.
“Nossos resultados, revelando uma nova conexão crítica entre o metabolismo do RNA e a integridade do genoma em células-tronco leucêmicas, fornecem informações importantes sobre os complexos mecanismos subjacentes que alimentam o desenvolvimento do câncer em pacientes com SMD. representam novas vulnerabilidades terapêuticas para o tratamento de pacientes com câncer hematológico e sólido”, conclui Cristian Bellodi, Professor Associado, Divisão de Hematologia Molecular e Lund Stem Cell Center, Lund University.
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