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Por que algumas pessoas com uma mutação genética associada à leucemia permanecem saudáveis, enquanto outras com a mesma mutação desenvolvem câncer no sangue? Em um novo estudo publicado na Sanguecientistas do laboratório de células-tronco da USC de Rong Lu descobriram um mecanismo que ligava uma mutação leucêmica a potenciais variados para o desenvolvimento da doença – uma descoberta que poderia eventualmente levar a uma maneira de identificar os pacientes com a mutação que correm maior risco.
Para explorar esse paradoxo, o primeiro autor Charles Bramlett e seus colegas rotularam e rastrearam células-tronco sanguíneas individuais em camundongos com uma mutação em um gene chamado TET2, que é prevalente em pacientes com leucemia mielóide. Os cientistas descobriram que um subconjunto de células-tronco do sangue e seus descendentes – conhecidos como clones – deram uma contribuição enorme para a população geral de sangue e células imunológicas. Os clones supercontributivos tendiam a produzir muitas células “mielóides”, incluindo células imunológicas chamadas granulócitos, que podem potencialmente levar à leucemia mielóide.
Também houve diferenças notáveis na atividade do gene dos clones supercontributivos, em comparação com o resto dos clones. Os clones supercontributivos mostraram atividade reduzida em vários genes conhecidos por suprimir o desenvolvimento de leucemia e outros tipos de câncer. Eles também mostraram atividade reduzida em genes envolvidos no “splicing de RNA”, o processo de remoção de sequências não codificantes do RNA que transporta mensagens do DNA para o maquinário de produção de proteínas da célula.
Um desses genes de splicing de RNA, Rbm25, mostrou uma redução particularmente dramática em sua atividade nos clones de supercontribuição. Para explorar o efeito do Rbm25, os cientistas usaram a edição do gene CRISPR/Cas9 para manipular a atividade do Rbm25 em células com mutações TET2. Eles descobriram que o aumento da atividade Rbm25 retardou a proliferação das células. Por outro lado, a redução da atividade do Rbm25 fez com que as células se multiplicassem mais rapidamente e também provocou alterações no splicing do RNA do gene Bcl2l1, que regula a morte celular programada, também conhecida como apoptose. O processo natural de apoptose é crítico para livrar o corpo de células aberrantes, como células pré-cancerosas que se multiplicam de forma muito agressiva e acumulam mutações perigosas que podem levar a doenças.
De acordo com essas novas descobertas em camundongos, a atividade de Rbm25 também está negativamente correlacionada com a contagem de glóbulos brancos que marcam a sobrevida pobre em pacientes humanos com leucemia mielóide.
“Nosso estudo sugere que uma mutação genética associada à leucemia pode desencadear diferentes quantidades de produção de células mielóides, que podem ser moduladas por outros fatores de risco, como reguladores de splicing de RNA”, disse Lu, professor associado de biologia de células-tronco e medicina regenerativa, biomédico engenharia, medicina e gerontologia na USC e bolsista da Leukemia & Lymphoma Society. “Essas descobertas podem ser usadas para estratificar melhor quais pacientes estão sob maior risco e também apresentar possibilidades intrigantes para o desenvolvimento de terapias futuras que visam o splicing aberrante de RNA nas fases de pré-leucemia”.
Co-autores adicionais incluem Jiya Eerdeng, Du Jiang, Yeachan Lee, Ivon Garcia, Mary Vergel-Rodriguez, Patrick Condie e Anna Nogalska do Lu Lab.
Cerca de 90 por cento deste projeto foi apoiado por financiamento federal do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue (concede R35HL150826, R01HL138225, R01HL135292, K99/R00HL113104, 1F31HL149278-01A1) e do Instituto Nacional do Câncer (concessão P30CA014089). Apoio adicional veio do Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia (concede EDUC4-12756 e EDUC2-12607), da Sociedade de Leucemia e Linfoma (concessão LLS-1370-20) e de uma cadeira de Professor Assistente Richard N. Merkin.
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