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Os glóbulos brancos chamados neutrófilos têm um papel subestimado na erradicação de tumores sólidos, de acordo com uma descoberta surpresa de uma equipe liderada por cientistas da Weill Cornell Medicine.
No estudo, publicado em 30 de março na Célula, os pesquisadores investigaram como uma imunoterapia baseada em células T foi capaz de destruir tumores de melanoma, embora muitas das células tumorais não tivessem os marcadores ou “antígenos” direcionados pelas células T. Eles descobriram que as células T, ao atacar os tumores, ativavam um enxame de neutrófilos – que por sua vez matava as células tumorais que as células T não conseguiam eliminar. As descobertas podem levar a novas imunoterapias que aproveitam essa resposta imune antitumoral inesperada, mas potente.
“Nós tendemos a pensar em células inatas como células imunes que, na melhor das hipóteses, podem ajudar a estimular uma resposta inicial de células T a um tumor. Além disso, muitos estudos mostraram que os neutrófilos suportam a progressão do tumor, mas aqui revelamos que eles podem ter um papel crítico na eliminação e no fim de um tumor que, de outra forma, escaparia de uma terapia com células T”, disse o co-autor sênior do estudo, Dr. Taha Merghoub, vice-diretor do Centro de Câncer Sandra e Edward Meyer, professor de oncologia de Margaret e Herman Sokol. Pesquisador e professor de farmacologia na Weill Cornell Medicine e co-diretor do Ludwig Collaborative Laboratory.
“Este trabalho nos mostra claramente que o termo monolítico ‘neutrófilo’ precisa ser mais específico, com base no uso da tecnologia de célula única”, disse o co-autor sênior Dr. Jedd Wolchok, diretor do Meyer Cancer Center e um professor de medicina na Weill Cornell Medicine, co-diretor do Ludwig Collaborative Laboratory e oncologista no NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. “No passado, esse termo geral se referia a uma população de células que não eram consideradas úteis no controle de tumores. Agora sabemos que um subconjunto dessas células é crítico na otimização de terapias de células T projetadas para superar a heterogeneidade.”
As imunoterapias contra o câncer, que aproveitam ou aumentam a capacidade das células imunes de atacar as células malignas, começaram a revolucionar o tratamento do câncer na última década. Em alguns casos, essas terapias essencialmente curaram pacientes com câncer avançado que, de outra forma, não teriam esperança de sobrevivência. No entanto, para a maioria dos cânceres, as imunoterapias são eficazes apenas em uma minoria de pacientes. Em geral, os pesquisadores ainda têm muito a aprender sobre como as imunoterapias anticancerígenas funcionam e como sua eficácia pode ser melhorada.
No estudo, os pesquisadores investigaram uma imunoterapia experimental que inclui uma droga para aumentar a atividade e proliferação das células T, além de células T que foram projetadas para reconhecer um antígeno associado ao melanoma. Às vezes, os tumores podem escapar de uma imunoterapia direcionada a um antígeno tumoral específico simplesmente parando de expressar esse antígeno – as células tumorais que não expressam o antígeno são chamadas de “variantes de escape”. No entanto, os pesquisadores descobriram que sua terapia com células T reforçadas poderia eliminar melanomas, em modelos de camundongos padrão, mesmo quando uma grande parte das células de melanoma não tinha o antígeno alvo, Trp1.
Por fim, eles determinaram que a atividade antitumoral inicial das células T contra células de melanoma que expressam Trp1 desencadeou uma resposta secundária de morte do tumor – dos neutrófilos. Esses glóbulos brancos são mais conhecidos como os primeiros a responder a infecções e feridas. Como membros do sistema imunológico “inato” evolutivo mais antigo, eles não têm como alvo antígenos específicos da mesma forma que as células T. No entanto, os pesquisadores concluíram que os neutrófilos convocados por sua imunoterapia com células T eram de fato responsáveis por matar as células de melanoma remanescentes que não expressam Trp1 – pelo menos em parte, secretando a molécula altamente reativa de óxido nítrico.
Como parte do estudo, os pesquisadores identificaram um padrão característico de expressão gênica nos neutrófilos antitumorais e descobriram que, em um banco de dados amplamente utilizado em pacientes com melanoma, a maior presença dessa “assinatura” de expressão gênica em amostras tumorais biopsiadas estava associada a melhores desfechos para os pacientes.
Os resultados foram especialmente surpreendentes porque estudos anteriores mostraram que os neutrófilos ao redor de um tumor muitas vezes agem como aliados do tumor – o tumor os coopta para ajudá-lo a sobreviver e se espalhar, o que eles fazem em parte suprimindo outros elementos da imunidade antitumoral.
De qualquer forma, as novas descobertas sugerem que, no contexto de uma forte imunoterapia que inclui células T projetadas visando antígenos tumorais e um aumento geral das funções das células T, os neutrófilos podem desempenhar um papel antitumoral significativo – na verdade, um papel essencial importante na limpeza de células tumorais variantes de escape que, de outra forma, manteriam o tumor vivo.
“As terapias convencionais baseadas em células T tiveram sucesso no tratamento de cânceres, mas não são tão eficazes contra tumores heterogêneos, que têm variantes de escape de antígeno que podem ser invisíveis para o sistema imunológico”, disse o Dr. Daniel Hirschhorn, professor assistente de pesquisa em farmacologia na Weill Cornell Medicine. “Foi incrivelmente surpreendente descobrir que os neutrófilos formados por células T podem eliminar essas células tumorais ‘invisíveis’. Essa descoberta destaca a importância de mobilizar vários braços do sistema imunológico na luta contra o câncer.”
Os pesquisadores agora continuam a estudar esses neutrófilos antitumorais, para determinar como eles podem ser melhor induzidos e direcionados – como combatentes do câncer por conta própria ou como intensificadores de outras imunoterapias.
“Também espero que possamos encontrar uma maneira de usar medidas desses neutrófilos antitumorais em biópsias tumorais como biomarcadores que nos ajudem a escolher as melhores terapias para os pacientes”, disse o Dr. Merghoub.
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