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Apesar do uso crescente de sequenciamento genômico na prática clínica, a interpretação de mutações genéticas raras, mesmo entre genes de doenças bem estudados, permanece difícil. Os modelos preditivos atuais são úteis para interpretar essas mutações, mas tendem a classificar erroneamente aquelas que não causam doenças, contribuindo para falsos positivos. Pesquisadores do Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) em Dresden, o Center for Systems Biology Dresden (CSBD) na Alemanha, e a Harvard Medical School em Boston, EUA, desenvolveram uma ferramenta chamada Deciphering Mutations in Genes acionáveis (DeMAG) publicado na revista Nature Communications. O DeMAG é um servidor web de código aberto (demag.org) que oferece uma interpretação dos efeitos de todas as possíveis mutações de um único aminoácido que podem ocorrer em 316 genes clinicamente relevantes que causam doenças para as quais já existem diagnósticos e tratamentos preventivos. O DeMAG fornece aos profissionais médicos uma ferramenta que lhes permite avaliar com mais precisão o efeito das mutações nesses genes, reduzindo a taxa de falsos positivos, o que significa que menos mutações benignas são previstas como patogênicas. Como resultado, a ferramenta pode apoiar a tomada de decisões clínicas.
Nos últimos anos, o sequenciamento genômico tornou-se menos dispendioso e mais avançado. Por um lado, isso permite que os médicos usem cada vez mais o sequenciamento para fins de diagnóstico, além de permitir que os cientistas explorem mais hipóteses de pesquisa. Por outro lado, muitas mutações detectadas não têm uma interpretação clínica clara. A incerteza sobre se uma mutação causa doença pode ser estressante para os pacientes e levar a carga psicológica, morbidade e despesas de saúde associadas a sub e superdiagnóstico. Embora as ferramentas existentes já sejam usadas para prever o impacto funcional dessas variantes, seu desempenho é tendencioso devido a dados clínicos limitados que dificultam a distinção entre variantes patogênicas (causadoras de doenças) e benignas (neutras) dentro de um determinado gene e muitas vezes levam a erros de classificação mutações que não causam doenças como patogênicas. Abordar essas dificuldades é fundamental para o desenvolvimento de um preditor confiável para aplicações clínicas.
O grupo de pesquisa de Agnes Toth-Petroczy no MPI-CBG e no CSBD se uniu a Christopher Cassa, professor assistente de medicina na Brigham and Women’s Hospital Division of Genetics da Harvard Medical School, e Ivan Adzhubei, pesquisador associado do Departamento de Informática Biomédica da Harvard Medical School, para desenvolver um modelo estatístico e servidor web DeMAG que alcance alta precisão na interpretação de mutações genéticas em genes de doenças. Para fazer isso, os pesquisadores selecionaram cuidadosamente mutações patogênicas e benignas conhecidas para treinar o modelo. “Usamos bancos de dados clínicos e de várias populações. Selecionamos apenas mutações cuja interpretação clínica é acordada entre vários requerentes, como médicos e laboratórios de genética. E também incluímos dados de ancestrais que estão sub-representados nos bancos de dados populacionais atuais, como coreano ou japonês, para torná-lo ainda mais representativo e preciso”, explica Federica Luppino, primeira autora do trabalho de pesquisa e doutoranda do grupo Toth-Petroczy. O DeMAG inclui um novo recurso, a “pontuação de parceiros”, que identifica grupos de aminoácidos em uma proteína que compartilham o mesmo efeito clínico. Com a pontuação dos parceiros, o DeMAG aproveita as relações de aminoácidos com base nas informações evolutivas dos genomas de muitos organismos e na recente revolução da IA (Inteligência Artificial) de prever as formas 3D de proteínas usando o algoritmo AlphaFold desenvolvido pelo Google DeepMind.
Agnes Toth-Petroczy, que supervisionou o estudo, conclui: “Fornecemos uma estrutura básica para integrar dados clínicos e de proteínas para ajudar na avaliação do impacto das mutações. Esperamos que nossa ferramenta e servidor da Web facilitem a avaliação do efeito das variantes e a tomada de decisões clínicas Além disso, os recursos recém-desenvolvidos podem ser aplicados a outros genes e organismos além dos humanos”.
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