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A síndrome de Goldenhar é uma doença congênita rara, afetando o desenvolvimento fetal precoce. Esta síndrome inclui malformações de gravidade variável, afetando diferentes partes da face. Suas causas e modos de transmissão ainda são pouco compreendidos. Uma colaboração internacional liderada pela Universidade de Genebra (UNIGE) e a Universidade de Beihang, na China, descobriu que variantes patogênicas do gene FOXI3 – responsável pelo desenvolvimento do ouvido – causam uma forma desse distúrbio do desenvolvimento. Os cientistas também conseguiram identificar os modos de transmissão da doença quando esse gene específico está envolvido. Esses resultados podem ser encontrados em Natureza Comunicações.
Descrita pela primeira vez em 1952 na Universidade de Genebra (UNIGE) pelo oftalmologista Maurice Goldenhar (1924-2001), a síndrome de Goldenhar ou displasia óculo-aurículo-vertebral é um distúrbio congênito raro com assimetria facial, malformações dos sistemas auditivo e ocular e anomalias da coluna vertebral, às vezes associadas com retardo mental. Varia muito em expressão e gravidade dependendo do indivíduo e acredita-se que afete aproximadamente um em 3.500 a 5.600 nascimentos.
Esta síndrome é causada por mutações que aparecem durante o desenvolvimento fetal. Essas mutações ocorrem espontaneamente ou existe uma forma hereditária da doença? O modo de transmissão e os mecanismos moleculares envolvidos ainda são pouco compreendidos. Um recente esforço de pesquisa internacional, liderado por uma equipe conjunta da UNIGE e da Universidade de Beihang, na China, está fornecendo novos elementos para a compreensão da doença. Os cientistas identificaram um gene – FOXI3 – cujas variantes patogênicas estão envolvidas em uma forma da doença.
Um gene que constrói o ouvido
”FOXI3 está criticamente envolvido no desenvolvimento do ouvido. É um gene arquiteto: produz uma proteína que atua como fator de transcrição. Em outras palavras, ele controla a expressão de outros genes para iniciar a construção da orelha”, explica Stylianos Antonarakis, professor emérito da Faculdade de Medicina da UNIGE e co-autor do estudo, financiado pela ChildCare Foundation em Genebra.
Para determinar o papel do FOXI3, os cientistas usaram os perfis genéticos de uma família paquistanesa altamente consanguínea envolvida em um projeto de pesquisa maior sobre doenças raras. Nesta família, dois irmãos têm a síndrome, mas não seus pais, nem os outros quatro irmãos. Ambos os pacientes têm mutações patogênicas em ambas as cópias do gene FOXI3, enquanto vários outros membros desta família, que não têm a síndrome de Goldenhar, têm uma mutação em apenas uma cópia do gene.
“Essa primeira análise nos permitiu confirmar que as mutações patogênicas em ambas as cópias do gene FOXI3, cada uma herdada de um dos pais, são necessárias para o desenvolvimento de uma forma da doença”, explica Stylianos Antonarakis. Isso é chamado de herança autossômica recessiva.
Rresponsável por uma forma da doença
Para descobrir se variantes patogênicas no FOXI3 e sua herança autossômica recessiva estão sistematicamente envolvidas, os pesquisadores também analisaram os perfis genéticos de 670 pacientes não aparentados na Europa e na China. ”Dezoito variantes patogênicas no gene FOXI3 foram identificadas em vinte e um pacientes. O FOXI3 é, portanto, apenas um dos genes que podem causar a doença, precisamente a forma específica observada em nossos pacientes paquistaneses”, explica Ke Mao, pesquisador da Universidade de Beihang e co-primeiro autor do estudo com Christelle Borel, pesquisadora sênior associada em do Departamento de Medicina Genética e Desenvolvimento da Faculdade de Medicina da UNIGE, e Muhammad Ansar, pesquisador sênior e assistente de ensino no mesmo departamento e chefe do grupo de pesquisa ”Eye Genetics” no hospital oftalmológico Jules-Gonin.
Outra descoberta que confundiu os pesquisadores foi que o modo de herança, em muitos outros casos, é aparentemente autossômico dominante. Nesse caso, apenas uma das duas cópias do gene precisa carregar a mutação para que a doença ocorra. Ao estudar cuidadosamente o genoma em torno do gene FOXI3, os cientistas resolveram esse mistério. Existe uma variante funcional e frequente, mas específica, de uma cópia do gene FOXI3 que, em combinação com uma mutação grave na outra cópia do gene FOXI3, também causa o distúrbio.
“Também criamos modelos de camundongos com mutações no gene FOXI3 para validar os resultados obtidos em famílias humanas. Esses camundongos apresentaram deformidades faciais equivalentes às características humanas”, acrescenta o professor Yong-Biao Zhang, da Universidade de Beihang, coautor do estudo. Esses resultados fornecem elementos cruciais para a compreensão dessa síndrome e explicariam em parte a extensa heterogeneidade da doença. Eles também abrem caminho para o estudo de outros genes que podem estar envolvidos na doença, mas também no desenvolvimento saudável de certas partes da face, cujos mecanismos ainda são pouco conhecidos.
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