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Pela primeira vez, os pesquisadores descreveram a estrutura de um tipo especial de proteína da placa beta amilóide associada à progressão da doença de Alzheimer (AD). Em reportagem publicada em 10 de maio na revista neurônio, os cientistas mostraram que os pequenos agregados da proteína beta amilóide podem flutuar através do fluido do tecido cerebral, atingindo muitas regiões do cérebro e interrompendo o funcionamento dos neurônios locais. A pesquisa também forneceu evidências de que um tratamento AD recém-aprovado poderia neutralizar esses pequenos agregados difusíveis.
Como causa de demência, a DA afeta mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo. Pesquisas anteriores descobriram que pacientes com DA têm acúmulo anormal de uma substância natural – proteína beta amilóide – no cérebro que pode interromper a neurotransmissão. Atualmente, não há cura para a doença. Mas, nos últimos anos, os cientistas desenvolveram novos tratamentos que podem reduzir os sintomas da DA, como a perda de memória.
“O artigo é oportuno porque, pela primeira vez na história da humanidade, temos um agente que pode realmente tratar pessoas com Alzheimer de uma maneira que pode retardar seu declínio cognitivo”, diz Dennis Selkoe, autor correspondente do artigo no Brigham and Women’s Hospital em Boston. “E nunca fomos capazes de dizer essas palavras até os últimos meses.”
Em janeiro, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou o lecanemab, uma terapia de anticorpos para o tratamento da DA. Em um ensaio clínico de fase III, o lecanemab retardou o declínio cognitivo em pacientes com DA precoce. Os cientistas suspeitam que o efeito positivo da droga pode estar associado à sua capacidade de ligar e neutralizar agregados de proteína beta amilóide solúvel, também conhecidos como protofibrilas ou oligômeros, que são pequenos aglomerados flutuantes da proteína beta amilóide. Esses pequenos aglomerados podem se formar no cérebro antes de se agregarem ainda mais em grandes placas amilóides. Os pequenos agregados também podem se desprender e se difundir das placas amilóides que já estão lá.
“Mas ninguém foi realmente capaz de definir com rigor estrutural o que é uma ‘protofibrila’ ou ‘oligômero’ ao qual o lecanemab se liga”, diz o primeiro autor Andrew Stern, neurologista do Brigham and Women’s Hospital. “Nosso trabalho identifica essa estrutura depois de isolá-la do cérebro humano. Isso é importante porque os pacientes e os desenvolvedores de medicamentos vão querer saber a que exatamente o lecanemab se liga. Isso poderia revelar algo especial sobre como ele funciona?”
Stern, Selkoe e sua equipe isolaram com sucesso os agregados de beta-amilóide flutuantes embebendo tecidos cerebrais pós-morte de pacientes típicos com DA em soluções salinas, que foram giradas em alta velocidade. Esses minúsculos agregados de proteína beta amilóide acessam estruturas cerebrais importantes, como o hipocampo, que desempenha um papel importante na memória. Trabalhando com colegas do Laboratório de Biologia Molecular em Cambridge, Reino Unido, eles determinaram a estrutura atômica desses minúsculos agregados, até o átomo individual.
“Se você não conhece seus inimigos, é difícil derrotá-los”, diz Selkoe. “Foi uma coincidência muito boa que todo esse trabalho que estávamos fazendo tenha ocorrido ao mesmo tempo em que o lecanemab se tornou amplamente conhecido e disponível. Essa pesquisa reúne a identidade do bandido e algo que pode neutralizá-lo.”
Em seguida, a equipe planeja observar como esses minúsculos agregados de beta amilóide viajam pelos cérebros de animais vivos e estudar como o sistema imunológico responde a essas substâncias tóxicas. Pesquisas recentes mostraram que a reação do sistema imunológico do cérebro ao beta-amilóide é um componente-chave da DA.
“Se pudermos descobrir exatamente como essas fibrilas minúsculas e difusíveis exercem toxicidade, talvez as próximas drogas AD possam ser melhores”, diz Stern.
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