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Pontuações poligênicas – estimativas da predisposição de um indivíduo para características e doenças complexas – são promissoras para identificar pacientes em risco de doença e orientar tratamentos personalizados precoces, mas os especialistas da UCLA descobriram que as pontuações falham em explicar a ampla gama de diversidade genética entre os indivíduos em todas as ancestralidades.
“As pontuações poligênicas podem estimar a probabilidade de um indivíduo ter uma certa característica reunindo e analisando os pequenos efeitos de milhares a milhões de variantes genéticas comuns em uma única pontuação, mas seu desempenho entre indivíduos de diversas origens genéticas é limitado”, disse Bogdan Pasaniuc, PhD, especialista da UCLA Health em métodos estatísticos e computacionais para entender fatores de risco genéticos para doenças comuns.
A análise dos pesquisadores, publicada na Naturezamostra que a precisão das pontuações poligênicas (PGSs) varia entre os indivíduos em um continuum de ancestralidade genética – e isso é verdade mesmo em populações tradicionalmente consideradas ‘homogêneas’ (por exemplo, europeus), disse Pasaniuc, autor sênior do artigo .
A avaliação do desempenho do PGS geralmente é feita no nível da “população”, como em “europeus”, agrupando indivíduos de ancestrais semelhantes em um cluster de ancestralidade genética, disseram os autores.
“Impor limites artificiais a esse continuum e ignorar a diversidade, ou ‘heterogeneidade’, dentro dos aglomerados pode obscurecer a variação dentro de um grupo, ocultar as semelhanças que podem existir em indivíduos de diferentes grupos e deixar de fora indivíduos que não se encaixam perfeitamente em um determinado grupo. ancestralidade genética”, disse Yi Ding, estudante de pós-graduação em bioinformática na UCLA, membro do Pasaniuc Lab e primeiro autor do artigo.
Para fornecer uma estimativa mais precisa da precisão do PGS, os pesquisadores desenvolveram um método para avaliar a precisão do PGS no nível individual. Para testá-lo, eles aplicaram PGSs para 84 características complexas a dados de mais de 35.000 indivíduos no UCLA ATLAS Precision Health Biobank, um dos biobancos mais diversos do mundo, em parte porque a área de Los Angeles abriga um dos mais populações ancestralmente diversificadas globalmente.
Os dados de “treinamento” da nova ferramenta vieram de um subconjunto de indivíduos no UK Biobank no Reino Unido. Como um substituto para ancestrais genéticos discretos, uma métrica contínua de “distância genética” foi usada para estabelecer a posição de cada indivíduo no banco de dados ATLAS no continuum de ancestralidade genética, mostrando essencialmente o quão semelhante ou diferente era o genoma de um indivíduo alvo (ATLAS). ao da população de treinamento do Reino Unido.
“Descobrimos que quanto mais diferente – ou geneticamente ‘distante’ – o genoma de um indivíduo-alvo era dos dados de treinamento do UK Biobank, menor a precisão do PGS”, disse Ding.
A precisão dos PGSs diminuiu à medida que a distância genética se tornou maior, mesmo quando os pesquisadores analisaram especificamente os agrupamentos de ancestrais genéticos considerados homogêneos, como entre indivíduos de ancestrais genéticos europeus. Por outro lado, alguns indivíduos não identificados com ascendência europeia podem ter níveis mais altos de similaridade genética, mostrando que o desempenho do PGS pode diferir entre dois indivíduos da mesma ascendência, mas ser comparável para duas pessoas de ascendências diferentes – dependendo de sua similaridade genética.
“Nossa métrica de distância genética superou o agrupamento discreto na identificação de indivíduos que poderiam se beneficiar dos PGSs”, disse Pasaniuc, pesquisador da David Geffen School of Medicine da UCLA e do UCLA Health Institute for Precision Health.
A equipe de pesquisa identificou vários fatores – assuntos para estudos em andamento e futuros – que podem afetar a precisão e a utilidade do PGS, especialmente em pessoas com ancestrais “misturados”. Estes são geralmente definidos como indivíduos com ascendência recente de duas ou mais fontes continentais – como afro-americanos e latinos.
Pasaniuc, cuja pesquisa se concentra em melhorar as previsões de fatores de risco genético para pessoas com ascendência mista, disse que esses indivíduos têm genomas “mosaicos”, com segmentos de diferentes ancestrais continentais em todas as regiões. Com diferentes porções contribuídas por diferentes ancestrais, é extremamente difícil classificar com precisão esses indivíduos usando rótulos de ancestrais convencionais.
“Para que os PGSs sejam usados de forma equitativa”, disse ele, “a avaliação da precisão do PGS deve levar em conta todo o espectro da diversidade genética”.
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