.
Usando um algoritmo de inteligência artificial, pesquisadores do MIT e da Universidade McMaster identificaram um novo antibiótico que pode matar um tipo de bactéria responsável por muitas infecções resistentes a medicamentos.
Se desenvolvido para uso em pacientes, o medicamento pode ajudar a combater Acinetobacter baumannii, uma espécie de bactéria frequentemente encontrada em hospitais e que pode causar pneumonia, meningite e outras infecções graves. O micróbio também é uma das principais causas de infecções em soldados feridos no Iraque e no Afeganistão.
“Acinetobacter pode sobreviver em maçanetas e equipamentos hospitalares por longos períodos de tempo e pode absorver genes de resistência a antibióticos de seu ambiente. É muito comum agora encontrar A. baumannii isolados que são resistentes a quase todos os antibióticos”, diz Jonathan Stokes, um ex-pós-doutorado do MIT que agora é professor assistente de bioquímica e ciências biomédicas na McMaster University.
Os pesquisadores identificaram a nova droga a partir de uma biblioteca de quase 7.000 potenciais compostos de drogas usando um modelo de aprendizado de máquina que eles treinaram para avaliar se um composto químico inibe o crescimento de A. baumannii.
“Essa descoberta apóia ainda mais a premissa de que a IA pode acelerar e expandir significativamente nossa busca por novos antibióticos”, diz James Collins, professor Termeer de Engenharia Médica e Ciência no Instituto de Engenharia Médica e Ciência (IMES) do MIT e Departamento de Engenharia Biológica. “Estou animado que este trabalho mostre que podemos usar IA para ajudar a combater patógenos problemáticos, como A. baumannii.”
Collins e Stokes são os autores seniores do novo estudo, que aparece hoje na Natureza Química Biologia. Os principais autores do artigo são os alunos de pós-graduação da McMaster University, Gary Liu e Denise Catacutan, e o recém-formado da McMaster, Khushi Rathod.
Descoberta de drogas
Nas últimas décadas, muitas bactérias patogênicas tornaram-se cada vez mais resistentes aos antibióticos existentes, enquanto muito poucos novos antibióticos foram desenvolvidos.
Vários anos atrás, Collins, Stokes e a professora do MIT Regina Barzilay (que também é autora do novo estudo) começaram a combater esse problema crescente usando aprendizado de máquina, um tipo de inteligência artificial que pode aprender a reconhecer padrões em vastas áreas. quantidades de dados. Collins e Barzilay, que codirigem a Clínica Abdul Latif Jameel do MIT para Machine Learning in Health, esperavam que essa abordagem pudesse ser usada para identificar novos antibióticos cujas estruturas químicas são diferentes de qualquer medicamento existente.
Em sua demonstração inicial, os pesquisadores treinaram um algoritmo de aprendizado de máquina para identificar estruturas químicas que poderiam inibir o crescimento de E. coli. Em uma tela de mais de 100 milhões de compostos, esse algoritmo produziu uma molécula que os pesquisadores chamaram de halicina, em homenagem ao sistema fictício de inteligência artificial de “2001: Uma Odisséia no Espaço”. Esta molécula, eles mostraram, poderia matar não só E. coli mas várias outras espécies bacterianas que são resistentes ao tratamento.
“Depois desse artigo, quando mostramos que essas abordagens de aprendizado de máquina podem funcionar bem para tarefas complexas de descoberta de antibióticos, voltamos nossa atenção para o que considero ser o inimigo público nº 1 para infecções bacterianas multirresistentes, que é Acinetobacter“, diz Stokes.
Para obter dados de treinamento para seu modelo computacional, os pesquisadores primeiro expuseram A. baumannii crescido em uma placa de laboratório para cerca de 7.500 compostos químicos diferentes para ver quais poderiam inibir o crescimento do micróbio. Em seguida, eles alimentaram a estrutura de cada molécula no modelo. Eles também disseram ao modelo se cada estrutura poderia inibir o crescimento bacteriano ou não. Isso permitiu que o algoritmo aprendesse características químicas associadas à inibição do crescimento.
Depois que o modelo foi treinado, os pesquisadores o usaram para analisar um conjunto de 6.680 compostos que não havia visto antes, provenientes do Drug Repurposing Hub do Broad Institute. Essa análise, que levou menos de duas horas, rendeu algumas centenas de resultados principais. Destes, os pesquisadores escolheram 240 para testar experimentalmente em laboratório, focando em compostos com estruturas diferentes das dos antibióticos existentes ou moléculas dos dados de treinamento.
Esses testes renderam nove antibióticos, incluindo um que era muito potente. Este composto, que foi originalmente explorado como um potencial medicamento para diabetes, acabou sendo extremamente eficaz em matar A. baumannii mas não teve efeito sobre outras espécies de bactérias, incluindo Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureuse resistente a carbapenem Enterobacteriaceae.
Esta capacidade de matar de “espectro estreito” é uma característica desejável para os antibióticos porque minimiza o risco de bactérias se espalharem rapidamente pela resistência contra a droga. Outra vantagem é que o medicamento provavelmente pouparia as bactérias benéficas que vivem no intestino humano e ajudaria a suprimir infecções oportunistas, como Clostridium difficile.
“Os antibióticos geralmente precisam ser administrados sistemicamente, e a última coisa que você quer fazer é causar disbiose significativa e expor esses pacientes já doentes a infecções secundárias”, diz Stokes.
Um novo mecanismo
Em estudos em camundongos, os pesquisadores mostraram que a droga, que batizaram de abaucina, poderia tratar infecções de feridas causadas por A. baumannii. Eles também mostraram, em testes de laboratório, que funciona contra uma variedade de drogas resistentes A. baumannii cepas isoladas de pacientes humanos.
Outros experimentos revelaram que a droga mata as células interferindo em um processo conhecido como tráfego de lipoproteínas, que as células usam para transportar proteínas do interior da célula para o envelope celular. Especificamente, a droga parece inibir LolE, uma proteína envolvida neste processo.
Todas as bactérias Gram-negativas expressam essa enzima, então os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que a abaucina é tão seletiva no direcionamento A. baumannii. Eles supõem que pequenas diferenças em como A. baumannii executa esta tarefa pode explicar a seletividade da droga.
“Ainda não finalizamos a aquisição de dados experimentais, mas achamos que é porque A. baumannii O tráfego de lipoproteínas é um pouco diferente de outras espécies Gram-negativas. Acreditamos que é por isso que estamos obtendo essa atividade de espectro estreito”, diz Stokes.
O laboratório de Stokes agora está trabalhando com outros pesquisadores da McMaster para otimizar as propriedades medicinais do composto, na esperança de desenvolvê-lo para eventual uso em pacientes.
Os pesquisadores também planejam usar sua abordagem de modelagem para identificar possíveis antibióticos para outros tipos de infecções resistentes a medicamentos, incluindo aquelas causadas por Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa.
.
