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A esclerose lateral amiotrófica (ALS), também conhecida como doença de Lou Gehrig, é uma doença fatal do neurônio motor que faz com que as pessoas percam gradualmente o controle de seus músculos. Não há cura e os tratamentos atuais se concentram na redução dos sintomas e no fornecimento de cuidados de suporte. Reportagem de 1º de junho no jornal Célula Célula Troncopesquisadores do Japão mostram em um ensaio clínico inicial que o ropinirole, medicamento para doença de Parkinson, é seguro para uso em pacientes com ELA e atrasou a progressão da doença em 27,9 semanas, em média.
Alguns pacientes foram mais responsivos ao tratamento com ropinirol do que outros, e os pesquisadores foram capazes de prever a responsividade clínica em vitro usando neurônios motores derivados de células-tronco de pacientes.
“ELA é totalmente incurável e é uma doença muito difícil de tratar”, diz o autor sênior e fisiologista Hideyuki Okano, da Escola de Medicina da Universidade Keio, em Tóquio. “Identificamos anteriormente o ropinirole como um potencial medicamento anti-ALS em vitro pela descoberta de drogas iPSC, e com este estudo, mostramos que é seguro usar em pacientes com ELA e que potencialmente tem algum efeito terapêutico, mas para confirmar sua eficácia, precisamos de mais estudos e agora estamos planejando um estudo de fase 3 para um futuro próximo.”
Para testar a segurança e a eficácia do ropinirol em pacientes com ELA esporádica (ou seja, não familiar), a equipe recrutou 20 pacientes atendidos no Keio University Hospital, no Japão. Nenhum dos pacientes carregava genes que predispõem à doença e, em média, viviam com ELA há 20 meses.
O estudo foi duplo-cego durante as primeiras 24 semanas, o que significa que os pacientes e os médicos não sabiam quais pacientes estavam recebendo ropinirole e quais estavam recebendo um placebo. Então, nas 24 semanas seguintes, todos os pacientes que desejavam continuar receberam ropinirol conscientemente. Muitos pacientes desistiram ao longo do caminho – parcialmente devido à pandemia de COVID-19 – então apenas 7/13 pacientes tratados com ropinirole e 1/7 tratados com placebo seguido de ropinirole foram monitorados durante o ano inteiro. No entanto, nenhum paciente desistiu por motivos de segurança.
Para determinar se o medicamento foi eficaz em retardar a progressão da ELA, a equipe monitorou uma variedade de medidas diferentes durante o estudo e por 4 semanas após a conclusão do tratamento. Isso incluiu mudanças na atividade física auto-relatada pelos pacientes e na capacidade de comer e beber de forma independente, dados de atividade de dispositivos vestíveis e mudanças medidas por médicos em mobilidade, força muscular e função pulmonar.
“Descobrimos que o ropinirole é seguro e tolerável para pacientes com ELA e mostra uma promessa terapêutica para ajudá-los a manter a atividade diária e a força muscular”, diz o primeiro autor Satoru Morimoto, neurologista da Keio University School of Medicine, em Tóquio.
Os pacientes que receberam ropinirole durante as duas fases do estudo foram mais fisicamente ativos do que os pacientes do grupo placebo. Eles também mostraram taxas mais lentas de declínio na mobilidade, força muscular e função pulmonar, e eram mais propensos a sobreviver.
Os benefícios do ropinirol em relação ao placebo tornaram-se cada vez mais pronunciados à medida que o estudo avançava. No entanto, os pacientes do grupo placebo que começaram a tomar ropinirol na metade do estudo não apresentaram essas melhorias, o que sugere que o tratamento com ropinirol só pode ser útil se o tratamento for iniciado mais cedo e administrado por um período mais longo.
Em seguida, os pesquisadores investigaram os mecanismos por trás dos efeitos do ropinirol e buscaram marcadores moleculares da doença. Para fazer isso, eles geraram células-tronco pluripotentes induzidas a partir do sangue dos pacientes e transformaram essas células em neurônios motores no laboratório. Em comparação com neurônios motores saudáveis, eles descobriram que os neurônios motores de pacientes com ELA mostraram diferenças distintas na estrutura, expressão gênica e concentrações de metabólitos, mas o tratamento com ropinirol reduziu essas diferenças.
Especificamente, os neurônios motores cultivados em pacientes com ELA tinham neuritos mais curtos em comparação com os neurônios motores saudáveis, mas esses axônios cresceram para um comprimento mais normal quando as células foram tratadas com ropinirol. A equipe também identificou 29 genes relacionados à síntese de colesterol que tendiam a ser regulados positivamente em neurônios motores de pacientes com ELA, mas o tratamento com ropinirole suprimiu suas expressões gênicas ao longo do tempo. Eles também identificaram o peróxido lipídico como um bom marcador substituto para estimar o efeito do ropinirol tanto em vitro e clinicamente.
“Encontramos uma correlação muito marcante entre a resposta clínica de um paciente e a resposta de seus neurônios motores. em vitro“, diz Morimoto. “Pacientes cujos neurônios motores responderam vigorosamente ao ropinirol em vitro tiveram uma progressão clínica muito mais lenta da doença com o tratamento com ropinirole, enquanto os respondedores subótimos mostraram uma progressão da doença muito mais rápida, apesar de tomarem ropinirol.”
Os pesquisadores dizem que isso sugere que esse método – de crescimento e teste de neurônios motores a partir de células-tronco pluripotentes induzidas derivadas de pacientes – pode ser usado clinicamente para prever a eficácia da droga em um determinado paciente. Não está claro por que alguns pacientes são mais responsivos ao ropinirol do que outros, mas os pesquisadores acreditam que isso provavelmente se deve a diferenças genéticas que eles esperam identificar em estudos futuros.
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