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Os investigadores do Cedars-Sinai identificaram várias etapas em um processo celular responsável por desencadear uma das importantes respostas inflamatórias do corpo. Suas descobertas, publicadas na revista revisada por pares Ciência Imunologiaabrem possibilidades para modular o tipo de inflamação associada a diversas infecções e doenças inflamatórias.
Especificamente, os pesquisadores melhoraram a compreensão das etapas que levam à produção de IL-1 beta, um potente sinal de proteína inflamatória liberado durante muitas respostas inflamatórias.
“Agora temos uma compreensão mais clara do processo gradual que leva à produção de IL-1 beta”, disse Andrea Wolf, PhD, professora assistente de Ciências Biomédicas e Medicina no Cedars-Sinai e autora sênior e correspondente do novo estudar. “Ao entender o processo, esperamos um dia encontrar um tratamento para doenças associadas a essa resposta inflamatória”.
Quando o sistema imunológico inato – o sistema de defesa com o qual nascemos – identifica uma bactéria, vírus ou outro invasor externo potencialmente prejudicial, ele libera glóbulos brancos para cercar e atacar o agente estranho. Isso pode causar inchaço, vermelhidão, calor e dor nos tecidos do corpo que – em um corpo saudável – eventualmente desaparecem.
Algumas pessoas, no entanto, ficam presas na fase de inflamação. Isso causa o que é conhecido como inflamação crônica. A inflamação crônica pode danificar as células saudáveis do corpo e pode levar a doenças graves, como diabetes tipo 2, doenças cardíacas e depressão.
“A inflamação, em muitos casos, é vital para um sistema imunológico próspero e um corpo saudável”, disse David Underhill, PhD, presidente do Departamento de Ciências Biomédicas e Janis and William Wetsman Family Chair in Inflammatory Bowel Disease, que também é um sênior e autor correspondente no estudo. “No entanto, a inflamação prolongada pode causar estragos no corpo. Isso ressalta a importância de entender o processo celular de como a inflamação é ativada, para que possamos trabalhar na busca de novos tratamentos para conter a inflamação crônica”.
O estudo publicado hoje é uma continuação da pesquisa do Cedars-Sinai publicada em 2016, que explica como as células agem para detectar uma infecção. Nesse estudo, os pesquisadores descobriram que uma enzima chamada hexoquinase, normalmente usada pelas células para converter glicose em energia, tem uma segunda função inflamatória. Eles descobriram que a hexoquinase se liga a um açúcar da parede celular da bactéria e ativa os inflamassomas, levando à produção de IL-1 beta. Os inflamassomas são receptores do sistema imunológico inato que reconhecem micróbios e danos nos tecidos.
O presente trabalho apresenta um quadro mais completo desse processo.
Os pesquisadores descobriram que a hexoquinase sai da mitocôndria, a parte da célula que gera energia. Este salto inicia uma resposta imune: a liberação de hexoquinase desestabiliza a mitocôndria e alerta a célula de que algo está errado. Isso leva ao agrupamento de um canal chamado VDAC na membrana da mitocôndria, que interage com outra proteína chamada NLRP3 para iniciar a montagem do inflamassoma. Os inflamassomas então produzem IL-1 beta, um condutor da inflamação.
Os pesquisadores estudaram células derivadas de camundongos de laboratório para entender as etapas envolvidas na via IL-1 beta. A equipe usou substâncias chamadas inibidores que bloqueiam funções celulares, bem como tecnologia de edição de genes para desligar certos genes e as proteínas que eles expressam. Isso permitiu que eles entendessem quais proteínas são vitais para desencadear a inflamação.
O cientista de pós-doutorado do Cedars-Sinai, Sung Hoon Baik, PhD, usou o microscópio de super-resolução que faz parte do Cedars-Sinai Biobank and Research Pathology Resource para visualizar e medir as etapas desse processo inflamatório dentro de células individuais.
“Ser capaz de atingir etapas específicas dessa via é vital, porque além de serem importantes para a inflamação, os componentes dessa via também desempenham um papel vital na manutenção da energia dentro da célula”, disse Wolf. “Queremos focar em seu papel inflamatório, não apenas desligar tudo, porque isso seria ruim para a célula.”
Os pesquisadores continuam estudando as etapas celulares que conduzem e resultam do papel da hexoquinase na ativação dos inflamassomas. Eles também estão usando os resultados deste estudo para começar a direcionar essa via inflamatória em diferentes doenças.
Outros investigadores do Cedars-Sinai que trabalharam no estudo incluem Courtney Becker, gerente do Underhill Laboratory no Cedars-Sinai; Sarah Fett, pesquisadora associada da Cedars-Sinai; e V. Krishnan Ramanujan, PhD, professor associado de pesquisa no Departamento de Medicina da Cedars-Sinai e diretor do Cedars-Sinai Biobank.
Financiamento: O estudo foi financiado pelo Institutos Nacionais de Saúde (números de concessão R01AI148465, R01GM085796, R01AI071116).
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