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Pesquisadores do Centro de Regulação Genômica (CRG) em Barcelona e do Centro Max Delbrück de Medicina Molecular da Associação Helmholtz em Berlim revelam como as células aceleram as mudanças em sua identidade, um processo conhecido como conversão do destino celular.
O estudo, publicado hoje na revista eLife, tem implicações para a pesquisa do câncer, pois a doença geralmente surge de erros nas decisões do destino celular. O estudo pode eventualmente levar a novos métodos de aceleração ou manipulação dos mecanismos moleculares envolvidos na formação do câncer.
Central para o estudo é C/EBPα (CCAAT/enhancer-binding protein alfa), uma proteína que orquestra a conversão de linfócitos B em macrófagos, outro tipo de célula imune. C/EBPα é um fator de transcrição, um tipo de proteína que se liga a sequências específicas de DNA nas regiões reguladoras dos genes para influenciar a taxa de transcrição, o primeiro passo que leva à ativação ou silenciamento da expressão da proteína. Os fatores de transcrição desempenham um papel vital na transformação de um tipo de célula em outro durante a diferenciação e desenvolvimento, bem como no crescimento e função das células.
Como muitas outras proteínas, a C/EBPα é modificada por enzimas, por exemplo, pela adição de um grupo metil a aminoácidos específicos. Essas modificações podem ter efeitos significativos nas interações da proteína. Os pesquisadores descobriram que, quando um resíduo específico de arginina de C/EBPα é deixado sem metilação, ele acelera muito o processo de conversão de linfócitos B em macrófagos.
O estudo também descobriu que a metilação desse resíduo específico de arginina é mediada pela enzima Carm1. Pesquisas anteriores mostraram que camundongos deficientes em Carm1 são resistentes a formas induzidas de leucemia mielóide aguda. Os pesquisadores supõem que os mecanismos que eles descobriram no presente estudo podem explicar o porquê: a versão não metilada de C/EBPα é um indutor mais forte de diferenciação de macrófagos em comparação com sua contraparte metilada. Como os macrófagos são um tipo de célula que não se divide, isso pode impedir a formação de células cancerígenas.
Os pesquisadores fizeram a descoberta durante a triagem de mutantes C/EBPα que afetam a eficiência da conversão do destino celular usando modelos humanos e de camundongos. A localização do aminoácido crítico dentro de C/EBPα foi encontrada quando os autores testaram uma forma mutante chamada C/EBPαR35A. Este mutante acelerou dramaticamente a velocidade pela qual as células B poderiam ser transformadas em macrófagos.
Para induzir uma conversão celular, o C/EBPα atua interagindo com outro fator de transcrição chamado PU.1, que por si só é essencial para o desenvolvimento das células imunes e já se expressa nas células B. C/EBPαR35A teve uma afinidade de interação muito maior com PU.1, aumentando a velocidade com que a combinação das duas proteínas silencia os genes associados às células B e ativa os genes associados aos macrófagos.
A metilação de C/EBPα é um exemplo de mecanismo epigenético. São mecanismos que modificam a forma como o genoma – o manual de instruções dentro de cada célula do corpo humano – é lido. “As drogas que afetam os mecanismos epigenéticos, conforme descrito no presente estudo, podem de fato alterar a função dos fatores de transcrição e corrigir as células que se desviaram, como observado no câncer e na leucemia”, diz o Dr. Achim Leutz, autor sênior do Max-Delbrück- Centro.
“Neste novo mecanismo, PU.1 é acionado por C/EBPα para mudar de um regulador de células B para um regulador de macrófagos, um elegante mecanismo ‘on-off’ que garante a formação fiel de um tipo de célula madura, evitando a formação de ‘ “células confusas” freqüentemente observadas em cânceres de sangue. Portanto, drogas podem ser encontradas que visam este mecanismo para corrigir tais defeitos”, acrescenta o Dr. Leutz.
De acordo com os autores do estudo, muito permanece desconhecido sobre o que determina a velocidade e a direcionalidade das decisões do destino celular e seu novo trabalho sugere que os dois processos são dois lados da mesma moeda. Por exemplo, como as células-tronco se transformam sequencialmente em muitos tipos diferentes de células no corpo? Entender melhor como as células mudam de identidade e como manipular o processo pode ter aplicações desde a medicina regenerativa até a melhoria da eficácia de medicamentos contra o câncer.
A pesquisa foi conduzida por uma colaboração conjunta entre o Centro de Regulação Genômica em Barcelona, o Centro Max Delbrück de Medicina Molecular em Berlim e a Universidade da Pensilvânia na Filadélfia. O estudo foi financiado pelo Ministério da Economia, Indústria e Competitividade da Espanha, pela Agência Catalã de Pesquisa e Universidades, por uma bolsa do 4D-Genoma European Research Council Synergy, por fundos do Max-Delbrueck-Center e do Instituto Nacional de Pesquisa dos Estados Unidos. Saúde.
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