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Como um distúrbio psiquiátrico com início na idade adulta, acredita-se que a esquizofrenia seja desencadeada por alguma combinação de fatores ambientais e genéticos, embora a causa exata ainda não seja totalmente compreendida. Em um estudo publicado na revista Genômica Celular em 6 de julho, os pesquisadores encontraram uma correlação entre a esquizofrenia e as variantes do número de cópias somáticas, um tipo de mutação que ocorre no início do desenvolvimento, mas depois que o material genético é herdado. Este estudo é um dos primeiros a descrever rigorosamente a relação entre mutações genéticas somáticas – não herdadas – e o risco de esquizofrenia.
“Originalmente pensávamos na genética como o estudo da herança. Mas agora sabemos que os mecanismos genéticos vão muito além disso”, diz o autor sênior Chris Walsh, investigador do Howard Hughes Medical Institute e chefe de genética e genômica do Boston Children’s Hospital. “Estamos olhando para mutações que não são herdadas dos pais.”
Os pesquisadores analisaram dados de marcadores genótipos de mais de 20.000 amostras de sangue de pessoas com ou sem esquizofrenia do Psychiatric Genomics Consortium. Eles finalmente identificaram dois genes – NRXN1 e ABCB11 — que se correlacionou com casos de esquizofrenia quando interrompido no utero. NRXN1, um gene que ajuda a transmitir sinais por todo o cérebro, já foi associado à esquizofrenia antes. No entanto, este é o primeiro estudo a associar somática, não herdada, NRXN1 mutações com esquizofrenia.
Ao contrário das mutações herdadas, que estão presentes em todas as células do corpo, as mutações somáticas estão presentes apenas em uma fração das células com base em quando e onde ocorreu uma mutação. Se uma mutação ocorrer no início do desenvolvimento, espera-se que a variante esteja presente em todo o corpo em um padrão de mosaico. Com base nesse princípio, os pesquisadores podem identificar mutações somáticas que ocorreram no início do desenvolvimento e estão presentes não apenas no cérebro, mas também em uma fração das células do sangue.
“Se ocorrer uma mutação após a fertilização quando houver apenas duas células, a mutação estará presente em metade das células do corpo”, diz Walsh. “Se ocorrer em uma das primeiras quatro células, estará presente em cerca de um quarto das células do corpo e assim por diante.”
O segundo gene que os pesquisadores identificaram, ABCB11, é mais conhecido por codificar uma proteína do fígado. “Aquele veio do nada para nós”, diz Eduardo Maury, aluno do programa MD-PhD de Harvard-MIT. “Houve alguns estudos associando mutações neste gene com esquizofrenia resistente ao tratamento, mas não foi fortemente implicado na esquizofrenia per se.”
Quando a equipe investigou mais, eles descobriram que ABCB11 também é expresso em subconjuntos muito específicos de neurônios que transportam dopamina do tronco cerebral para o córtex cerebral. Acredita-se que a maioria das drogas para esquizofrenia aja nessas células para diminuir os níveis de dopamina de um indivíduo, então isso pode explicar por que o gene está associado à resistência ao tratamento.
Em seguida, a equipe está trabalhando para identificar outras mutações adquiridas que possam estar associadas à esquizofrenia. Dado que o estudo analisou amostras de sangue, será importante olhar para mutações mais específicas do cérebro que podem ter sido muito sutis ou recentes na vida de um paciente para serem detectadas por essa análise. Além disso, deleções ou duplicações somáticas podem ser um fator de risco subinvestigado associado a outros distúrbios.
“Com este estudo, mostramos que é possível encontrar variantes somáticas em um transtorno psiquiátrico que se desenvolve na idade adulta”, diz Maury. “Isso abre questões sobre quais outros distúrbios podem ser regulados por esses tipos de mutações”.
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