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A Organização Mundial da Saúde lista bactérias resistentes a antibióticos como uma das 10 principais ameaças globais à saúde. Portanto, os pesquisadores estão procurando novos antibióticos para combater essa resistência. Adéla Melcrová, biofísica da Universidade de Groningen (Holanda), e seus colegas descobriram que o relativamente novo antibiótico AMC-109 afeta a membrana celular das bactérias desordenando sua organização. Isso difere da maioria dos outros antibióticos e pode abrir novas direções para futuros tratamentos e desenvolvimento de medicamentos. Os resultados foram publicados em Natureza Comunicações em 7 de julho.
O AMC-109, desenvolvido na UiT Arctic University of Norway, mostrou resultados promissores no laboratório, bem como em ensaios clínicos contra o notoriamente difícil de tratar resistente à meticilina Staphylococcus aureus (MRSA). Ele será testado em humanos em breve (fase 3 dos ensaios clínicos). No entanto, não se sabia exatamente como o AMC-109 funcionava nas bactérias. “Achei surpreendente que ninguém soubesse exatamente como funcionava”, diz Melcrová. ‘Então, eu decidi dar uma olhada nisso.’
Muitos antibióticos operam abrindo buracos na membrana da bactéria, que forma um limite entre o interior e o exterior da bactéria. Essa membrana é vital para regular o que entra e o que sai, bem como para construir a parede celular protetora ao redor da bactéria. “Os desenvolvedores da droga, que colaboraram neste estudo, achavam que o AMC-109 fazia buracos na membrana da bactéria, assim como outros antibióticos”, diz Melcrová. Mas não foi isso que ela encontrou.
Desorganização leva à morte
Melcrová tirou a membrana de Staphylococcus aureus, extraído para ela pelo grupo de Microbiologia Molecular da Universidade de Groningen. A própria Melcrová está sediada no grupo de Biofísica do professor Wouter Roos, onde, como ela explica, ‘estudamos biologia com métodos da física’. Junto com a colega Sourav Maity, Melcrová estudou a membrana bacteriana com um Microscópio de Força Atômica de Alta Velocidade (HS-AFM), que rapidamente percute o material com uma ponta minúscula, medindo a espessura e a rigidez do material.
O que Melcrová e Maity observaram com o HS-AFM foram pequenas áreas de maior espessura da membrana, indicando algum tipo de organização estrutural. Ao adicionar AMC-109 à membrana, essas áreas mais espessas se agruparam e depois se dissolveram. “Um pouco como um iceberg que derrete: o material ainda está lá, mas a estrutura se foi”, diz Melcrová. ‘E, aparentemente, o rompimento dessas áreas é suficiente para levar à morte da bactéria.’
Aglomerados: pela primeira vez uma coisa boa
Em colaboração com o grupo Molecular Dynamics, Josef Melcr construiu um modelo de simulação da interação entre a membrana e o antibiótico, usando o campo de força de Martini. Melcrová: ‘Enquanto os experimentos nos mostram o que acontece, uma simulação nos permite interpretar o que vemos.’ E o que a simulação mostrou foi que o AMC-109 forma pequenos aglomerados. Posteriormente, esses aglomerados infiltram a membrana bacteriana.
“Qualquer médico diria que a agregação é uma coisa ruim”, diz Melcrová. “Várias doenças são causadas pela agregação de proteínas: o mal de Alzheimer, por exemplo. Mas, neste caso, é uma coisa muito boa.’ Sozinho, o AMC-109 também atacaria as células humanas. Mas ao se agrupar, algumas propriedades ficam “ocultas” no interior do AMC-109, tornando-o seguro para o corpo humano.
Reforço de outros antibióticos
Agora que o efeito do AMC-109 na membrana das bactérias está mais claro, novas possibilidades para o desenvolvimento futuro de medicamentos se abrem. ‘Por exemplo’, diz Melcrová, ‘poderiam ser desenvolvidas drogas que visem explicitamente desorganizar a estrutura da membrana.’ Há também evidências sugerindo que a desorganização quebra a resistência das bactérias aos antiquados antibióticos. ‘Esta ainda é uma hipótese’, explica Melcrová, ‘mas pode significar que um tratamento com AMC-109 também pode potencializar o efeito de um antibiótico ‘clássico’.
quatro longos anos
‘Estou feliz que este trabalho finalmente saiu’, diz Melcrová. ‘Foram quatro longos anos de trabalho. Passamos por muito estresse, frustração e discussões, mas também gostamos das grandes descobertas e de montar o quebra-cabeça dessa ação antibiótica única. O facto de um dos colaboradores, Josef Melcr, também ser meu marido fez com que este projeto estivesse sempre comigo, mesmo em casa», diz Melcrová com um sorriso.
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