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No início da gravidez, algo estranho acontece no útero: células do lado fetal da placenta em desenvolvimento invadem o endométrio uterino e trabalham com o sistema imunológico da mãe para remodelar as artérias.
“Quando li pela primeira vez sobre isso, pensei: ‘Isso é tão bizarro’”, disse o patologista da Stanford Medicine Michael Angelo, MD, PhD.
O sistema imunológico dos humanos geralmente ataca células desconhecidas, o que teoricamente representaria um problema para uma gravidez em desenvolvimento. Mas no lado da mãe da placenta em crescimento, as artérias incorporam células que combinam geneticamente com o embrião, apenas um dos vários eventos incomuns na cooperação única necessária para formar o único órgão humano temporário. (Isso mesmo, a placenta é um órgão!)
“Não há nada como isso na biologia humana”, disse Angelo.
Aguçada a curiosidade, Ângelo decidiu estudar o processo. Em um artigo publicado em 19 de julho em Naturezasua equipe de pesquisa deu a descrição mais detalhada até o momento de como as células maternas e fetais geneticamente incompatíveis cooperam para reestruturar as artérias uterinas.
O artigo faz parte de um projeto de pesquisa maior, o Human Biomolecular Atlas Program, que está construindo um diretório abrangente de todas as células do corpo. Financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, o projeto inclui pesquisas de cientistas de dezenas de instituições nos Estados Unidos e na Europa.
Estudar como a placenta se forma é complicado porque as placentas humanas são exclusivamente invasivas, crescendo muito mais profundamente no útero do que em outros mamíferos. E há um elemento semelhante a Cachinhos Dourados no processo: o crescimento excessivo ou insuficiente da placenta na parede uterina é problemático. Conhecer os detalhes do desenvolvimento “perfeito” pode ajudar os cientistas a entender o que há de errado nas complicações da gravidez, como a placenta acreta, uma placenta excessivamente invasiva, que se entrelaça profundamente no útero e pode causar hemorragia no parto; pré-eclâmpsia, caracterizada por pressão arterial perigosamente alta no final da gravidez e que os pesquisadores acreditam ter origem em uma placenta subinvasiva; e abortos espontâneos nos quais a placenta não se estabelece adequadamente na parede uterina.
A equipe de Angelo mapeou a dança complexa e altamente coordenada entre as células chamadas trofoblastos, que se originam do lado fetal da placenta e enviam sinais que coordenam a remodelação da artéria, e o sistema imunológico da mãe, que se adapta para acomodar essas células desconhecidas à medida que a placenta se forma.
Construindo uma placenta incomum
Como se forma o único órgão temporário? Cinco ou seis dias após a fertilização, o óvulo já se dividiu o suficiente para formar uma bola de células chamada blastocisto, que possui células internas e externas distintas. As células internas se agrupam e começam a formar o embrião. As células externas, também conhecidas como trofoblastos, formam estruturas de suporte, incluindo a placenta.
Por fim, a placenta desenvolve três camadas: vasos sanguíneos no lado fetal que captam oxigênio e nutrientes e eliminam resíduos, vasos sanguíneos remodelados no lado materno que fornecem nutrientes necessários para o crescimento do feto e um espaço aberto no meio que é preenchido com os vasos sanguíneos fetais que banham o sangue da mãe para facilitar a troca de nutrientes e resíduos.
Para fornecer sangue suficiente a esse espaço intermediário, especialmente no último trimestre da gravidez, quando o crescimento fetal aumenta, as artérias maternas no útero precisam se alargar. Os músculos nas paredes das artérias desaparecem e são substituídos por trofoblastos para que as artérias possam atuar como um canal mais suave de entrega de sangue.
“Você precisa de muito fluxo sanguíneo, mas em condições de baixo fluxo”, disse Angelo. “Se a velocidade do sangue for muito rápida, ela rompe a placenta.”
Se as artérias não se expandem o suficiente durante a remodelação no início da gravidez, a pressão sanguínea da mãe aumenta para compensar o baixo fluxo sanguíneo, o que os cientistas acreditam contribuir para o desenvolvimento da pré-eclâmpsia. Esta complicação da gravidez pode danificar os órgãos da mãe e levar a convulsões. A força do fluxo sanguíneo de alta pressão também pode danificar a placenta, colocando o feto em risco.
Um “filme stop-action” de remodelação arterial
Para estudar a placentação, o processo de formação da placenta, a equipe de Angelo usou um método desenvolvido por eles, chamado imagem de feixe de íons multiplexado por tempo de voo, ou MIBI-TOF, que marca várias células e proteínas distintas simultaneamente em tecidos arquivados.
Em amostras de tecido arquivadas de 66 pacientes que sofreram abortos eletivos entre 6 e 20 semanas de gravidez, os pesquisadores identificaram 588 artérias espirais uterinas (nomeadas por seu formato antes da remodelação) e as classificaram pelo estágio do processo de remodelação em que se encontravam.
A equipe organizou as imagens das artérias da menos para a mais remodelada, criando algo semelhante a um filme de stop-action de remodelação de artérias em espiral. A técnica MIBI-TOF permitiu aos pesquisadores rastrear até 37 marcadores de células em cada imagem, fornecendo uma imagem detalhada das alterações moleculares e localizações celulares em cada amostra de tecido. Eles puderam identificar quais tipos de células imunes maternas estavam presentes em cada estágio da remodelação e exatamente onde estavam os trofoblastos.
“Este foi o primeiro estudo a mapear de forma abrangente como as artérias espirais mudam, de não remodeladas para totalmente remodeladas”, disse Angelo.
A equipe também se perguntou como os trofoblastos chegam às paredes das artérias: eles atravessam a parede uterina ou de alguma forma “nadam” pela artéria?
No início do processo de remodelação, a equipe viu muitos trofoblastos invadindo a parede uterina, mas poucos trofoblastos estavam no lúmen (ou meio) das artérias, sugerindo que as células escavam um túnel até seu destino, em vez de nadar.
Os pesquisadores descobriram que as artérias foram remodeladas de forma sincopada, com diferentes artérias iniciando o processo em momentos diferentes no início da gravidez. O estágio de remodelação para cada artéria individual foi correlacionado com o número de trofoblastos próximos.
O processo também foi influenciado pelo sistema imunológico da mãe, que muda de acordo com a gestação. No início da gravidez, por volta de seis a oito semanas, as células imunológicas maternas são geralmente mais propensas a atacar células estranhas; por volta de 16 a 20 semanas de gestação, eles relaxam, assumindo um estado mais tolerante.
“Observar apenas a composição das células imunológicas era um relógio muito confiável”, disse Angelo. “Se pegássemos uma amostra e não soubéssemos de que estágio da gravidez era, poderíamos adivinhar a idade gestacional a partir dos tipos de células imunológicas presentes em até 19 dias.”
O sistema imunológico materno está realizando uma função de gating para todo o processo de remodelação da artéria.
Pistas para problemas médicos, da infertilidade ao câncer
Agora, o objetivo da equipe é determinar como eles podem aplicar essas descobertas para promover cuidados médicos na gravidez, transplante e até câncer.
O trabalho pode ajudar a explicar e levar a tratamentos para certos tipos de infertilidade, disse Angelo, observando que pesquisas anteriores sugerem que alguns abortos ocorrem porque o sistema imunológico não consegue acomodar o desenvolvimento suficiente da placenta para manter a gravidez. “Recrutar a tolerância materno-fetal por volta do segundo ou terceiro mês de gravidez é fundamental para passar do primeiro trimestre”, disse ele.
Uma mudança muito pequena na tolerância imunológica também pode explicar a má remodelação arterial encontrada na pré-eclâmpsia, disse Angelo. “Seria ideal se pudéssemos identificar com antecedência quem está em risco e dar algum tipo de preparação para o sistema imunológico antes da gravidez”.
Os resultados podem ser úteis para pacientes que passaram por transplantes de órgãos. “Observando a tolerância no contexto da gravidez, podemos encontrar maneiras melhores de abordar a tolerância de órgãos a longo prazo no transplante”, disse Angelo.
Ele também está entusiasmado com o potencial de entender melhor o desenvolvimento de certos tipos de câncer. Alguns animais com placentas menos invasivas também têm uma suscetibilidade muito menor ao câncer; as vacas, por exemplo, não experimentam tantas alterações nas artérias uterinas quando formam uma placenta e são muito menos propensas do que as pessoas a desenvolver melanoma.
Os cientistas suspeitam que as duas características estão conectadas – que os tumores tiram vantagem injusta da flexibilidade imunológica que permite a formação de uma placenta saudável. Algumas das descobertas do novo estudo apóiam essa ideia, incluindo a sobreposição que os pesquisadores viram entre as vias genéticas que os trofoblastos ligam e as vias de câncer previamente identificadas.
“Uma maior invasividade placentária tem um custo”, disse Angelo. “Achamos que as brechas na armadura do sistema imunológico que nos permitem desenvolver no útero se tornam uma vulnerabilidade ao câncer mais tarde”.
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