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Cientistas da Scripps Research e da Cardiff University fizeram descobertas importantes em apoio a uma nova terapia baseada em células-tronco para a doença de Parkinson. A abordagem, chamada de terapia autóloga, usa células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) – feitas da própria pele ou células sanguíneas do paciente – para substituir os neurônios no cérebro que são perdidos no Parkinson. Transplantes de células da própria pessoa eliminam a necessidade de imunossupressão.
Em um novo estudo, os pesquisadores usaram iPSCs feitos de células da pele de duas pessoas com doença de Parkinson para fazer neurônios jovens que foram transplantados com sucesso em um modelo de rato com a doença. Eles usaram o modelo animal para identificar exatamente em que estágio de desenvolvimento os neurônios derivados do iPSC devem ser transplantados para se tornarem neurônios maduros que podem reverter os sinais da doença no cérebro do rato.
A pesquisa, publicada na Células-Tronco e Desenvolvimento em 22 de junho de 2023, é um passo crucial para os ensaios clínicos de neurônios autólogos derivados de iPSC em pacientes humanos com doença de Parkinson.
“Este artigo relata um progresso importante no desenvolvimento de uma terapia de substituição celular autóloga para a doença de Parkinson”, diz a autora sênior Jeanne Loring, PhD, professora emérita e diretora do Centro de Medicina Regenerativa da Scripps Research e cofundadora da Aspen Neuroscience, Inc. “Esses resultados nos dão confiança de que a terapia personalizada é viável para a doença de Parkinson.
Por mais de uma década, os pesquisadores desenvolveram métodos para usar iPSCs – que podem formar qualquer tipo de célula no corpo – para tratar uma variedade de doenças caracterizadas por células defeituosas ou ausentes. Pessoas com doença de Parkinson perderam neurônios no cérebro que produzem um mensageiro químico chamado dopamina. Os baixos níveis de dopamina resultantes levam aos sintomas de Parkinson, que são tipicamente tremores e movimentos lentos. Atualmente não há cura para a doença e existem apenas opções limitadas para controlar os sintomas. Quase 90.000 pessoas são diagnosticadas com Parkinson a cada ano, e 10 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com a doença.
Hoje, ensaios clínicos já estão em andamento usando células-tronco para substituir neurônios produtores de dopamina no cérebro de pessoas com doença de Parkinson, mas todos os ensaios usam células inigualáveis do laboratório ou de um doador, em vez de células do próprio corpo do paciente.
“Quando você transplanta neurônios derivados de células de outra pessoa, essas células serão rejeitadas pelo sistema imunológico, exigindo o uso de drogas imunossupressoras que muitas vezes não são bem toleradas”, diz Loring.
Loring e coautora sênior Mariah Lelos, da Cardiff University, concentrou-se em iPSCs derivadas de pacientes. No novo trabalho, eles queriam encontrar o estágio de desenvolvimento ideal para o transplante dos neurônios precursores.
Eles descobriram que transplantes usando dois estágios diferentes de progenitores de neurônios iniciais poderiam ser enxertados com sucesso no cérebro. No entanto, eles ficaram surpresos ao descobrir que apenas um estágio, os precursores anteriores, eram eficazes na reversão dos sintomas da doença de Parkinson. Olhando mais de perto, eles descobriram a diferença: as células mais jovens eram mais capazes de se conectar com outros neurônios.
Quando os cientistas examinaram as células para determinar quais genes estavam sendo expressos por cada um dos estágios precursores neuronais, eles descobriram que muitos genes associados à diferenciação neuronal foram desativados nas células mais jovens e ativados nas mais velhas.
“Nesse momento anterior, as células estão prestes a se tornar neurônios e, quando são colocadas no cérebro, recebem os sinais para ativar esses genes e terminar seu desenvolvimento. Isso permite que elas façam conexões com o hospedeiro”, explica Lelos. “Se eles estão mais avançados no desenvolvimento, eles não respondem mais a esses sinais iniciais de desenvolvimento.”
“O conhecimento de quais genes são ativados em precursores neuronais que estão no estado ideal de desenvolvimento para tratar o Parkinson pode ajudar os pesquisadores a examinar as células antes de transplantá-las para os pacientes”, acrescenta Loring. “A análise da expressão gênica deve melhorar muito a probabilidade de transplantes bem-sucedidos”, diz ela.
As descobertas também podem ser uma benção para os pesquisadores que usam iPSCs para desenvolver terapias para outras doenças, incluindo a doença de Huntington, degeneração macular relacionada à idade e insuficiência cardíaca.
Além de Loring e Lelos, autores do estudo, “O crescimento de neuritos e o perfil de expressão gênica correlacionam-se com a eficácia de enxertos de neurônios de dopamina derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos”, incluem Andres Bratt-Leal, Ha Tran, Roy Williams, David Stouffer, Irina Sokolova e Pietro Sanna da Scripps Research; Rachel Hills da Cardiff University; e o consultor independente de bioinformática Jim Mossman.
Este trabalho foi apoiado por um Parkinson UK Senior Research Fellowship (F-1502), o Summit for Stem Cell Foundation, o California Institute for Regenerative Medicine (CL1-00502, RT3-07655, GC1R-06673-A, DISC2-09073); e os Institutos Nacionais de Saúde (DA046170, DA046204-04, DA043268).
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