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Pesquisadores do Francis Crick Institute e da UCL mostraram que centenas de proteínas e moléculas de mRNA são encontradas no lugar errado nas células nervosas afetadas pela Doença do Neurônio Motor (MND), também conhecida como Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS).
ALS é uma condição devastadora e de rápida progressão que causa paralisia afetando os neurônios motores, com opções de tratamento limitadas. Até agora, os cientistas estavam cientes de que algumas proteínas, especialmente uma proteína chamada TDP-43, foram encontradas em locais inesperados nas células nervosas da ELA.
Mas uma nova pesquisa publicada hoje na neurônio mostra que o problema é muito mais amplo. Essa ‘localização incorreta’ afeta muito mais proteínas do que se pensava inicialmente, especialmente aquelas envolvidas na ligação do RNA. A localização incorreta também se estende aos mRNAs, moléculas que fornecem instruções para produzir proteínas a partir do DNA no núcleo.
Os pesquisadores usaram células-tronco de pacientes para criar neurônios motores com mutações causadoras de ELA no TARDBP e VCP genes. Eles então separaram os dois compartimentos principais da célula (núcleo e citoplasma) e analisaram todo o mRNA e proteína dentro de cada um. Eles descobriram que nas células de ELA, centenas de mRNAs e proteínas estavam mal localizados em comparação com células saudáveis.
Eles observaram proteínas e mRNAs se deslocando do núcleo da célula (o ‘centro de controle’) para o citoplasma (o ‘corpo’ da célula) ou vice-versa, sugerindo possíveis problemas de transporte dentro da célula.
Os pesquisadores também viram que mRNAs e proteínas mal localizados interagiam mais uns com os outros, em comparação com aqueles no lugar certo. Eles especulam que, à medida que os mRNAs e as proteínas se localizam incorretamente, eles podem arrastar uns aos outros, criando um efeito dominó.
Oliver Ziff, cientista clínico do Crick e da UCLH, disse: “Ficamos surpresos ao ver a extensão da má localização, particularmente para mRNAs, já que isso não havia sido relatado antes. O objetivo agora é descobrir onde esse problema começa e há muitas possibilidades intrigantes – uma delas é uma falha no transporte entre o núcleo e o citoplasma. Este estudo foi um esforço de equipe excepcional e sou imensamente grato aos meus colegas, particularmente os co-primeiros autores, Drs. .”
Notavelmente, a má localização de proteínas e mRNAs foi parcialmente melhorada com uma droga chamada ML240, que bloqueia a ação da enzima VCP. O bloqueio dessa enzima também levou a outros efeitos benéficos na função celular, como a redução do nível de dano ao DNA.
Rickie Patani, líder sênior do grupo de células-tronco humanas e laboratório de neurodegeneração do Crick, professor da UCL e neurologista consultor do Hospital Nacional de Neurologia, disse: “Para os pacientes que atendo, é devastador que ainda não existam tratamentos eficazes disponíveis para a ELA.
“Como o ML240 melhorou a localização incorreta e outras características da doença na ELA, agora precisamos entender se essa pode ser uma terapia tratável para a ELA de forma mais ampla.
Em seguida, os pesquisadores investigarão a localização da proteína e do mRNA em outras origens genéticas da ELA. Também há muito mais trabalho pela frente antes que os inibidores de VCP possam ser usados clinicamente – o ML240 ainda não foi testado em animais, e possíveis alterações químicas podem ser necessárias para garantir que ele entre nas células nervosas sem causar efeitos colaterais.
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