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Os cientistas identificaram uma proteína que desempenha um papel fundamental na ação de várias terapias emergentes contra o câncer. Os pesquisadores dizem que a descoberta provavelmente ajudará nos esforços para ajustar o uso de imunoterapias contra vários tipos de câncer desafiadores. Eles relatam suas descobertas na revista Cancer Research.
“A maioria das drogas anticancerígenas faz com que as células cancerígenas murchem e morram em um processo controlado conhecido como apoptose. Mas a apoptose geralmente não ativa fortemente as células imunológicas”, disse David Shapiro, professor de bioquímica da Universidade de Illinois Urbana-Champaign, que liderou o estudo pesquisa com o ex-aluno de pós-graduação Santanu Ghosh. “No entanto, algumas terapias emergentes contra o câncer fazem com que as células cancerosas inchem e explodam. A proteína que identificamos, um canal de íons de sódio conhecido como TRPM4, é crítica para as terapias contra o câncer que promovem esse tipo de morte celular, chamada necrose”.
Ao contrário da apoptose, a necrose sinaliza fortemente o sistema imunológico para direcionar e limpar os restos das células que estão morrendo, disse Shapiro. “Isso sugere que os tratamentos que promovem a necrose podem melhorar as imunoterapias contra tumores sólidos”, disse ele.
TRPM4 é o primeiro mediador de proteína de necrose induzida por terapia anticancerígena a ser descrito, disse Shapiro.
Em trabalhos anteriores, Shapiro, professor de química da U. of I. e co-autor do estudo, Paul Hergenrother, e seus colegas desenvolveram dois medicamentos – um composto chamado BHPI e, posteriormente, um agente mais eficaz conhecido como ErSO – que estimula a necrose em tumores sólidos , diminuindo drasticamente e muitas vezes erradicando tumores primários e metastáticos em camundongos. Essas drogas funcionam ligando-se aos receptores de estrogênio nas células cancerígenas e forçando uma via de resposta ao estresse celular normalmente protetora. Essa via, a “resposta proteica antecipatória desdobrada, ou a-UPR”, faz com que a célula inche, vaze e morra.
“Embora tenhamos identificado os passos iniciais na via a-UPR que mata as células cancerígenas, as proteínas específicas que medeiam o inchaço celular, a ruptura e a rápida morte celular necrótica permanecem desconhecidas”, disse Shapiro.
Para identificar as proteínas relevantes, Shapiro e seus colegas examinaram células de câncer de mama eliminando cada um dos cerca de 20.000 genes individuais nas células cancerígenas e, em seguida, tratando as células alteradas com BHPI ou ErSO. As células que resistiram aos tratamentos com esses agentes revelaram quais genes eram essenciais para a eficácia das drogas.
Os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que o TRPM4 emergiu como um dos principais impulsionadores do processo de necrose em células cancerígenas tratadas com ErSO e BHPI. A equipe também descobriu que o TRPM4 era importante para a atividade de várias outras terapias de câncer indutoras de necrose.
“Isso permitirá que os médicos identifiquem os pacientes com maior probabilidade de se beneficiar de terapias indutoras de necrose porque seus cânceres têm altos níveis de TRPM4”, disse Shapiro.
Um estudo mais aprofundado revelou que um aumento induzido por ErSO no cálcio intracelular faz com que o canal TRPM4 se abra, permitindo que os íons de sódio e a água fluam para dentro da célula. O influxo faz com que a célula inche, rompa e vaze, ativando as células imunológicas e fazendo com que elas corram para o local das células mortas.
“O tratamento do câncer foi transformado pela imunoterapia, que tira os freios das células imunológicas, permitindo que ataquem as células cancerígenas”, disse Shapiro. “Mas a imunoterapia teve sucesso limitado contra tumores sólidos, como câncer de mama ER-positivo e câncer pancreático”.
Ao direcionar a via TRPM4 em tumores sólidos, os cientistas podem aprimorar ainda mais as terapias anticancerígenas indutoras de necrose disponíveis para combater esses tumores, disse ele.
“Descobrimos que a droga contra o câncer ErSO age como o motor de partida de um carro que liga o motor e não é mais necessário quando o motor está funcionando”, disse Ghosh. “É o inchaço causado pelo TRPM4 que impulsiona o estresse letal que mata as células cancerígenas. Apenas uma hora de exposição ao ErSO efetivamente matou as células cancerígenas dias depois.”
Os Institutos Nacionais de Saúde, o Centro de Câncer de Illinois, o Programa de Pesquisa do Câncer de Mama do Departamento de Defesa, a Fundação Susan Komen e a Fundação de Pesquisa do Câncer de Mama apoiaram esta pesquisa.
Hergenrother é o vice-diretor e Shapiro é pesquisador do Cancer Center em Illinois. Hergenrother também é afiliado do Carl R. Woese Institute for Genomic Biology e do Carle Illinois College of Medicine em Illinois. Ghosh é agora um pesquisador de pós-doutorado na Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia.
Os co-autores do estudo também incluem a estudante de graduação Rachel Yang, os alunos de pós-graduação Darjan Duraki, Junyao Zhu, Ji Eun Kim, Musarrat Jabeen, Xinyi Dai, Mara Livezey e Matthew Boudreau; cientista pesquisador Chengjian Mao; U. of I. professor de fisiologia molecular e integrativa Erik Nelson; e o professor Ben Park, da Vanderbilt University College of Medicine.
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