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Os canais iônicos desempenham um papel crucial em muitos processos celulares, incluindo comunicação neuronal, contração muscular ou proliferação celular. A maioria dos canais de subunidades múltiplas existe em dois estados funcionais, fechados ou abertos. Durante o gating, deve-se esperar que todas as subunidades sofram mudanças conformacionais. A ausência de níveis intermediários de condução é surpreendente e pede uma explicação. Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Viena e da Universidade de Washington em St. Louis criou um sistema de modelo inteligente para responder a essa importante pergunta. O estudo está atualmente publicado na Natureza Comunicações.
Canais iônicos são proteínas de membrana que regulam a atividade elétrica das células. Neste estudo, a equipe científica investigou o canal de potássio de retificação interna Kir2. Este canal é crucial para manter um potencial de membrana negativo em muitas células. Esses canais são alvos promissores de fármacos para o tratamento de doenças cardiovasculares. Para promover o desenvolvimento de drogas, uma compreensão detalhada do mecanismo de gating é importante.
Sistema de modelo inteligente e métodos inovadores
“Desenhamos um sistema modelo que nos permitiu visualizar o bloqueio de subunidades individuais e acompanhar as mudanças de condutância”, explica Grigory Maksaev, da Universidade de Washington em St. Louis. Como um sistema modelo, o canal de potássio de retificação interna Kir2 foi usado. Este canal é crucial para manter um potencial de membrana negativo em muitas células. “Introduzimos um resíduo ácido próximo ao portão do canal. Isso levou a novos estados, os chamados estados de subcondutância”, explica Eva Plessl, do Departamento de Ciências Farmacêuticas da Universidade de Viena. Os tempos de vida desses subestados foram longos o suficiente para resolvê-los experimentalmente. Cada um dos subestados observados representa uma conformação de subunidade distinta. Curiosamente, a ocupação do subestado é titulável pelo pH. “Isso sugere que a protonação ou desprotonação de resíduos ácidos individuais causa esse fenômeno”, explica Sun-Joo Lee, da Universidade de Washington em St. Louis.
Azedo é… menos condutor
“Simulações de dinâmica molecular com diferentes estados de protonação do resíduo ácido apóiam essa descoberta”, explica Anna Weinzinger, do Departamento de Ciências Farmacêuticas da Universidade de Viena. O estudo revela que cada transição de gating de subunidade leva a mudanças no nível de condutância. Isso sugere que, para um canal totalmente aberto, todas as subunidades devem se mover juntas. “Ao projetar um sistema de modelo inteligente, respondemos a uma pergunta de longa data sobre gating de canal iônico”, explica Colin Nichols da Universidade de Washington em St. Louis.
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