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As terapias imunológicas CAR-T podem ser eficazes contra tumores sólidos se os alvos certos forem identificados, sugere um novo estudo liderado por pesquisadores da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign. Os pesquisadores implantaram com sucesso o CAR-T em um modelo de camundongo com câncer de ovário, um tipo de câncer de tumor sólido agressivo que escapou dessas terapias até agora.
“Mesmo com um modelo de tumor em estágio avançado, mesmo com uma única dose, vimos fortes efeitos antitumorais”, disse Diana Rose Ranoa, primeira autora do estudo publicado no Journal of ImmunoTherapy for Cancer. Ranoa é pesquisador de pós-doutorado no Carl R. Woese Institute for Genomic Biology em Illinois. “Ainda há muitas perguntas a serem respondidas, mas este estudo mostra que o CAR-T pode matar esse tipo de câncer, uma vez que reconhece o alvo certo.”
As células T são os glóbulos brancos do sistema imunológico que reconhecem e atacam invasores estranhos específicos ao corpo. As terapias CAR-T usam receptores moleculares especiais, chamados receptores de antígenos quiméricos, que se ligam a biomarcadores de câncer. Esses CARs ajudam as próprias células T do paciente a atacar o câncer em seu corpo como se fosse um invasor externo.
Embora essas terapias sejam eficazes contra cânceres no sangue, como leucemia e linfoma, os cânceres que produzem tumores sólidos permanecem difíceis de tratar com terapias imunológicas CAR-T, disse o líder do estudo David Kranz, professor emérito de bioquímica em Illinois. Ele também é afiliado ao Carl R. Woese Institute for Genomic Biology e ao Cancer Center em Illinois.
“Não há o mesmo tipo de alvo para esses receptores em tumores sólidos que existem em cânceres de sangue, e é muito difícil encontrar um alvo que não seja encontrado também em tecidos saudáveis”, disse Kranz. “O outro fator é que as células tumorais sólidas têm sua própria maneira de suprimir a resposta imune para evitar o reconhecimento pelas células T e outras células imunes. Muito trabalho está sendo feito para tentar superar essas duas barreiras – encontrar bons alvos e encontrar o tipo certo de CARs que poderiam reconhecer esses alvos.”
No novo estudo, os pesquisadores se concentraram em um carboidrato encontrado na superfície de células tumorais sólidas, mas não em células saudáveis. Eles desenvolveram moléculas CAR com afinidade variável para a molécula e as testaram primeiro em culturas de células de câncer de ovário e depois em camundongos vivos com tumores de câncer de ovário.
Eles descobriram que os receptores com maior afinidade para o carboidrato eram altamente eficazes em ajudar as células T a encontrar e destruir o câncer, encolhendo ou eliminando tumores após apenas uma dose intravenosa ou injetável – e continuando a trabalhar por meses ou até mais de um ano. após a dose inicial, prolongando a vida dos camundongos.
“Ficamos surpresos que o tratamento com CAR-T foi capaz de fazer um trabalho tão bom na regressão do câncer, não apenas porque o fez por um longo período de tempo, mas porque administramos o tratamento em um estágio avançado do câncer”, disse. Kranz disse. “Em quase todos os estudos que foram feitos em modelos de camundongos, você trata muito cedo depois de colocar o tumor. Estávamos tratando bem depois disso, começando em estágios como os que geralmente são diagnosticados em pacientes humanos”.
Os pesquisadores esperam que este e outros fatores distintivos do desenho do estudo possam dar ao seu tratamento maior potencial de tradução clínica para humanos. Embora o padrão para testes de câncer em camundongos seja colocar células cancerígenas humanas em camundongos cujo sistema imunológico foi comprometido para que o câncer estranho cresça, o estudo de Illinois usou camundongos com sistemas imunológicos funcionais, mas teve como alvo um marcador presente em camundongos e humanos. cânceres de ovário.
“Configurar nosso modelo em camundongos imunocompetentes nos permitiu mostrar como as células CAR-T se comportam na presença de um sistema imunológico do hospedeiro intacto e demonstrar que esses CARs não têm efeitos tóxicos contra tecidos saudáveis. O tratamento é muito específico para o tumor”, disse Ranoa. “E agora temos este CAR que demonstramos que pode matar o câncer de ovário em camundongos – e foi projetado para reconhecer o mesmo alvo em cânceres humanos. Portanto, estudos em humanos são o próximo passo lógico para esta linha de pesquisa.”
Os pesquisadores planejam testar seu regime CAR-T contra culturas de células cancerígenas humanas, bem como continuar procurando outros possíveis alvos para cânceres de tumores sólidos e os CARs que podem encontrá-los.
“Neste modelo de camundongo havia tal potência que esperamos que possa ser traduzida para pacientes humanos”, disse Kranz. “Conseguir algo tão específico contra o tumor que não tenha grandes efeitos colaterais para o paciente, esse é o santo graal.”
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