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Pesquisadores dos Institutos Nacionais de Ciências Naturais e da Universidade da Cidade de Nagoya alcançaram um avanço significativo ao elucidar a estrutura do amiloide β (Aβ) ligado a glicolipídios na superfície das células nervosas. Esta descoberta lança luz sobre o papel crítico da formação anormal de fibrilas Aβ, um dos principais contribuintes para a doença de Alzheimer, e promete avanços inovadores na medicina e na farmácia.
A doença de Alzheimer é caracterizada pela agregação anormal de Aβ em fibrilas amilóides, que se acumulam no cérebro. Compreender o mecanismo molecular da formação de fibrilas Aβ é crucial nas áreas de medicina e farmácia. Para resolver isso, os pesquisadores se concentraram na interação de Aβ com glicolipídios chamados gangliosídeos GM1 na membrana celular neuronal.
Usando espectroscopia de ressonância magnética nuclear de estado sólido e simulações de dinâmica molecular, o grupo de pesquisa revelou que Aβ adota uma conformação em forma de “U” ao se ligar a gangliosídeos GM1 na superfície da membrana. Essa estrutura Aβ em forma de “U” consiste em duas camadas, a camada β1 (distal da membrana) e a camada β2 (mais próxima da membrana), dispostas alternadamente. Em contraste com as fibrilas amilóides Aβ relatadas anteriormente, que se alinham em uma direção uniforme, a montagem Aβ em membranas contendo gangliosídeos GM1 exibiu uma conformação completamente diferente. Notavelmente, descobriu-se que a camada β1 altamente exposta na superfície da membrana atua como um catalisador, acelerando significativamente a fibrilação das moléculas Aβ circundantes. Além disso, observou-se especificamente que os anticorpos anti-GM1-Aβ reconhecem esta região.
Esta pesquisa revelou com sucesso a estrutura tridimensional de Aβ, atuando como uma plataforma catalítica para a formação de fibrilas amiloides, na presença de gangliosídeos GM1 nas membranas das células neuronais. Embora vários anticorpos terapêuticos direcionados aos agregados Aβ tenham sido desenvolvidos, eles se ligam principalmente às fibrilas amiloides ou seus precursores. A estrutura Aβ distinta descoberta neste estudo oferece novas possibilidades, pois os anticorpos anti-GM1-Aβ são capazes de reconhecer e se ligar a esta conformação única. Consequentemente, esta pesquisa representa a primeira identificação da entidade estrutural responsável pela produção de fibrilas amilóides no tecido cerebral, potencialmente oferecendo insights sobre a previsão do risco inicial da doença de Alzheimer e abrindo caminhos para inibir sua progressão. A estrutura tridimensional das moléculas Aβ, conforme revelada neste estudo, oferece perspectivas empolgantes para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas contra a doença de Alzheimer.
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