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A excelência científica requer diversidade – pesquisas conduzidas por homens e mulheres, por pessoas de diferentes formações e com visões de mundo variadas. A necessidade de diversidade se estende aos próprios experimentos científicos, mas ainda hoje a grande maioria dos estudos nas ciências da vida é feita apenas em camundongos machos, o que poderia prejudicar as descobertas, bem como nossa capacidade de extrapolar deles para humanos. Um novo estudo realizado por pesquisadores do Weizmann Institute of Science aborda esse desafio, revelando em detalhes sem precedentes como os cérebros de camundongos machos e fêmeas respondem de maneira diferente ao estresse. No estudo, publicado na Relatórios de Células, pesquisadores do laboratório conjunto do Prof. Alon Chen no Instituto Weizmann e no Instituto Max Planck de Psiquiatria em Munique descobriram que uma subcategoria de células cerebrais responde ao estresse de uma maneira totalmente diferente em homens e mulheres. As descobertas podem levar a uma melhor compreensão das condições de saúde afetadas pelo estresse crônico, como ansiedade, depressão e até obesidade e diabetes, e podem abrir caminho para terapias personalizadas para esses distúrbios.
Os transtornos mentais e físicos causados pelo estresse crônico estão constantemente aumentando, colocando uma pressão significativa na sociedade. Eles afetam homens e mulheres, mas não necessariamente da mesma maneira. Embora muitas evidências sugiram que homens e mulheres lidam de maneira diferente com o estresse, as causas dessas diferenças ainda não são totalmente compreendidas e, de qualquer forma, tratamentos personalizados para homens e mulheres ainda estão fora do alcance da medicina. Mas os pesquisadores do laboratório de Chen, especializado em estudar a resposta ao estresse, levantaram a hipótese de que métodos de pesquisa inovadores poderiam ajudar a mudar o quadro. Estudos anteriores em outros laboratórios haviam descoberto certas diferenças sexuais na resposta ao estresse, mas essas descobertas foram obtidas usando métodos de pesquisa que poderiam mascarar diferenças significativas nas respostas de células específicas ou até mesmo apagar completamente os papéis desempenhados por células relativamente raras. O laboratório de Chen, por outro lado, usa métodos avançados que permitem aos cientistas analisar a atividade cerebral em uma resolução sem precedentes – no nível da célula individual – e, portanto, pode lançar uma nova luz sobre as diferenças entre os sexos.
“Viramos as lentes de pesquisa mais sensíveis possíveis para a área do cérebro que atua como um centro central da resposta ao estresse em mamíferos, o núcleo paraventricular (PVN) do hipotálamo”, diz a Dra. Elena Brivio, que liderou o estudo. “Ao sequenciar as moléculas de RNA naquela parte do cérebro no nível da célula individual, fomos capazes de mapear a resposta ao estresse em camundongos machos e fêmeas ao longo de três eixos principais: como cada tipo de célula nessa parte do cérebro responde a estresse, como cada tipo de célula previamente exposto ao estresse crônico responde a uma nova experiência de estresse e como essas respostas diferem entre homens e mulheres”.
Os pesquisadores mapearam a expressão gênica em mais de 35.000 células individuais, gerando uma enorme quantidade de dados que fornecem uma imagem da resposta ao estresse sem precedentes em seu escopo e destacando as diferenças entre como homens e mulheres percebem e processam o estresse. Como parte do estudo, e de acordo com os princípios da ciência de acesso aberto, os pesquisadores decidiram disponibilizar publicamente todo o mapeamento detalhado em um site interativo dedicado, que entrou no ar ao mesmo tempo em que o estudo foi publicado, fornecendo a outros pesquisadores com acesso conveniente e amigável aos dados. “O site permitirá, por exemplo, que os pesquisadores que se concentram em um gene específico vejam como a expressão desse gene muda em um determinado tipo de célula em resposta ao estresse, tanto em homens quanto em mulheres”, explica Brivio.
O mapeamento abrangente já permitiu aos pesquisadores identificar uma longa lista de diferenças na expressão gênica – entre homens e mulheres e entre estresse crônico e agudo. Os dados mostraram, inter alia, que certas células cerebrais respondem de maneira diferente ao estresse em homens e mulheres: algumas células são mais suscetíveis ao estresse em mulheres e outras em homens. A diferença mais significativa foi encontrada em um tipo de célula cerebral chamada oligodendrócito – um subtipo de célula glial que fornece suporte às células nervosas e desempenha um papel importante na regulação da atividade cerebral. Nos homens, a exposição a condições de estresse, especialmente o estresse crônico, alterou não apenas a expressão gênica nessas células e suas interações com as células nervosas circundantes, mas também sua própria estrutura. Nas fêmeas, no entanto, nenhuma alteração significativa foi observada nessas células, e elas não foram susceptíveis à exposição ao estresse. “Os neurônios atraem a maior parte da atenção científica, mas representam apenas cerca de um terço de todas as células do cérebro. O método que implementamos nos permite ver uma imagem muito mais rica e completa, incluindo todos os tipos de células e suas interações na parte do cérebro em estudo”, diz o Dr. Juan Pablo Lopez, ex-bolsista de pós-doutorado no grupo de Chen e agora chefe de um grupo de pesquisa no Departamento de Neurociência do Instituto Karolinska, na Suécia.
Diversidade básica
Até a década de 1980, os ensaios clínicos de novos medicamentos eram conduzidos apenas em homens. A visão aceita era que a inclusão de mulheres era desnecessária e que apenas complicaria a pesquisa, colocando em jogo novas variáveis, como menstruação e alterações hormonais. Pelas mesmas razões, os estudos pré-clínicos evitaram o uso de fêmeas até muito recentemente. Mas agora se sabe que a variabilidade entre os animais machos, em nível molecular e comportamental, é geralmente maior do que entre as fêmeas, então não há razão para supor que as fêmeas complicariam os experimentos mais do que os machos. No entanto, na pesquisa básica ainda é comum realizar experimentos apenas em machos. “Nossas descobertas mostram que, quando se trata de condições de saúde relacionadas ao estresse, da depressão ao diabetes, é muito importante levar em consideração a variável sexo, pois tem um impacto significativo em como diferentes células cerebrais respondem ao estresse”, explica Chen. . “Mesmo que um estudo não se concentre especificamente nas diferenças entre machos e fêmeas, é fundamental incluir animais fêmeas nas pesquisas, especialmente em neurociência e ciência comportamental, assim como é importante implementar os métodos de pesquisa mais sensíveis, a fim de obter uma imagem tão completa quanto possível da atividade cerebral”, acrescenta Brivio.
Também participaram do estudo o Dr. Aron Kos, Stoyo Karamihalev, Andrea Ressle, Rainer Stoffel e Dr. Mathias V. Schmidt do Instituto Max Planck de Psiquiatria em Munique; Dr. Alessandro Francesco Ulivi do Instituto Leibniz de Neurobiologia em Magdeburg, Alemanha; Dana Hirsch do Departamento de Recursos Veterinários da Weizmann; e Dr. Gil Stelzer do Departamento de Instalações Básicas de Ciências da Vida de Weizmann.
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